化瘀通脈湯聯(lián)合丁苯酞治療缺血性腦卒中臨床研究*

徐玉婷，李若照，符文雄 ，陳 剛

（1.海南省海口市中醫(yī)醫(yī)院，海南 海口 570000； 2.貴陽中醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550003）

缺血性腦卒中是臨床常見的心腦血管疾病，是由于腦組織局部缺血而出現(xiàn)組織壞死和軟化[1]。早期缺血性腦卒中患者出現(xiàn)炎性因子及血流動力學指標變化，而血清炎性因子水平變化誘發(fā)動脈粥樣硬化及血管內(nèi)皮功能損傷，致使機體代謝功能紊亂，增加治療難度[2]。丁苯酞是治療缺血性腦卒中的常見藥物，可有效改善神經(jīng)缺損功能，減輕動脈血管壁狹窄程度，安全性高，但長期單用會延長療程，起效慢，不能滿足臨床需求[3]。近年來，中西藥聯(lián)合治療模式廣泛應用于臨床，且臨床療效較好[4]。本研究中評估了化瘀通脈湯聯(lián)合丁苯酞治療缺血性腦卒中的臨床療效及安全性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中相關(guān)標準[5]；中醫(yī)診斷標準參考《缺血性腦卒中患者中醫(yī)證候分布特點》[6]，中醫(yī)證型屬氣虛血瘀和肝陽上亢；經(jīng)磁共振成像確診。

納入標準：首次發(fā)病；發(fā)病至入院時間不超過72 h；患者臨床資料資料完整；遵從醫(yī)囑；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者知情同意。

排除標準：重要臟器病變；全身感染或惡性腫瘤；神經(jīng)意識障礙；妊娠期或哺乳期；對所用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2016年3月至2017年7月收治的患者97例，按隨機數(shù)字表法分為對照組（48例）和研究組（49例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者入組后均行常規(guī)治療，包括血壓和顱內(nèi)壓管理，服用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集，改善腦部微循環(huán)，預防并發(fā)癥，使用他汀類穩(wěn)固斑塊，靜脈滴注依達拉奉清除氧自由基，同時控制血壓、血糖水平。對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服丁苯酞軟膠囊（商品名恩必普，石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050299，批號為 20151209，規(guī)格為每粒 0.1 g），每次0.2 g，每日3次。研究組患者在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合化瘀通脈湯加減治療，組方為黃芪、玄參、生地黃及鹿角片（先煎）各 20 g，薟草15 g，川芎、地龍、白芍各10 g，全蝎3 g，舌苔厚膩及痰濁者加用半夏、陳皮各10 g，舌質(zhì)黯淡或有瘀斑者加三七5 g。每天1劑，水煎至300 mL，早晚2次服用，15 d為1個療程。兩組患者均連續(xù)治療30 d。

1.3 觀察指標與療效判定標準

由2名醫(yī)護人員統(tǒng)計患者的治療情況。分別于治療前后抽取患者肘靜脈血各5 mL，置未涂EDTA的采血管中，室溫靜置 20 min，3 000 r／min、離心 10 min（離心半徑為13 cm），分離血清，置-20℃冰箱中保存，待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法（雙抗體夾心法）檢測血清中神經(jīng)元特異烯醇化酶（NSE）、同型半胱氨酸（HCY）、超敏 C反應蛋白（hs-CRP）、內(nèi)皮素 -1（ET-1）及可溶性細胞間黏附分子（sICAM-1）水平，試劑盒均由上海逸晗生物科技有限公司提供，嚴格按試劑盒說明書操作，使用SpectraMax 190型全波長酶標儀（美國MD公司）檢測。采用血凝分析儀（方測精密儀器科技＜深圳＞有限公司）檢測纖維蛋白原（Fg）含量，將2.7 mL靜脈血置0.3 mL枸櫞酸鈉抗凝液試管中，將富血小板和貧血小板血漿分離，用 0.5 μmol／L 的 ADP 液作為誘聚劑，使用TYXN-961型智能血小板聚集儀（上海通用機電技術(shù)研究所）測定，試劑購自上海太陽生物技術(shù)有限公司，應用Stago Compact全自動血液凝固分析儀測定血漿黏度。觀察兩組患者不良反應發(fā)生率。

采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分評估神經(jīng)功能缺損程度，共計45分，輕度0～15分，中度 16～30 分，重度 31～45 分[4]。臨床療效評價標準參考《腦卒中病人神經(jīng)功能缺損度評分標準及臨床療效評定標準》[7]，神經(jīng)功能區(qū)缺損評分降低率＞90%為基本痊愈；＞46%但≤90%為顯著進步，＞16%但≤45%為進步，16% ＜神經(jīng)功能區(qū)缺損評分降低率≤45%；＜16%或增加率＞18%為無變化；增加率≥18%為惡化。以前三者合計為總有效。

日常生活能力采用Barthel指數(shù)（BI）評價，共計100分，得分越高，表示生活能力越好[4]。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以表示，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)比較采用Mann-Whitney秩和檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。兩組患者治療期間及隨訪期間出現(xiàn)輕度不良反應，對照組患者不良反應發(fā)生率為14.58% （7 ／48），其中惡心嘔吐、頭痛各 3 例，胃腸道不適1例；研究組患者不良反應發(fā)生率為6.12%（3／49），其中惡心嘔吐、頭痛、胃腸道不適各1例。兩組患者的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝1.877，P＝ 0.171）。

表2 兩組患者血清細胞因子濃度變化比較（±s）

表2 兩組患者血清細胞因子濃度變化比較（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。表4和表5同。

組別對照組（n＝48）研究組（n＝49）t值P值治療前24.96 ±5.06 25.01 ± 5.13 0.048 0.962治療后18.25 ±4.72*13.18 ± 3.26*6.166 0.000治療前22.38 ±4.17 22.45 ± 4.25 0.082 0.935治療后17.65 ± 3.26*13.63 ± 3.02*6.302 0.000治療前30.26 ± 7.67 30.19 ± 7.28 0.046 0.963治療后14.02 ±8.14*9.67 ± 3.32*3.459 0.000治療前69.87 ±8.24 69.71 ± 8.19 0.095 0.925治療后59.13 ± 7.65*50.24 ± 7.18*5.903 0.000治療前350.45 ±63.26 351.07 ± 65.27 0.047 0.963治療后283.14 ±52.06*243.18 ± 46.62*3.984 0.000 NSE（μg／L） HCY（μmol／L） hs-CRP（mg／L） ET-1（ng／L） sICAM-1（ng／L）

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表4 兩組患者血液流變學指標變化比較（±s）

表4 兩組患者血液流變學指標變化比較（±s）

對照組（n＝48）研究組（n＝49）t值P值治療前3.87±0.82 3.79±0.75 0.502 0.617治療后2.75±0.63*2.04±0.51*6.107 0.000治療前1.58±0.21 1.59±0.23 0.223 0.824治療后1.42±0.17*1.04±0.19*10.373 0.000治療前66.35±12.39 66.75±11.83 0.163 0.871治療后45.16±8.23*36.72±9.16*4.770 0.000 Fg（g／L） 血漿黏度（mPa·s） 血小板聚集率（%）組別

表5 兩組患者神經(jīng)功能缺損及日常生活能力評分比較（±s，分）

表5 兩組患者神經(jīng)功能缺損及日常生活能力評分比較（±s，分）

對照組（n＝48）研究組（n＝49）t值P值治療前25.18 ±3.19 25.27 ±3.61 0.130 0.897治療后15.02 ± 2.37*11.18 ± 2.46*7.827 0.000治療前37.26 ±8.05 37.19 ± 7.96 0.043 0.966治療后59.34 ±9.27*82.06 ±12.38*10.215 0.000 NIHSS評分 BI組別

3 討論

腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，前者發(fā)病率遠高于后者，且更易誘發(fā)神經(jīng)認知功能損傷[2]。正常機體的神經(jīng)元細胞能量儲備低，出現(xiàn)缺血性腦卒中后，損傷大量神經(jīng)元，同時缺血腦組織再灌注過程中釋放大量的氧自由基，破壞線粒體和細胞膜。因此，治療過程中應盡快恢復血液循環(huán)，防止腦組織進一步受損[8]。臨床治療缺血性腦卒中的最佳方法為超早期溶栓治療，但多數(shù)患者錯過最佳的溶栓時間窗，因此只能通過改善腦部血流供應，最大程度恢復神經(jīng)功能，治療重點轉(zhuǎn)移至保護可逆性損傷的神經(jīng)元方面[8]。目前，治療缺血性腦卒中藥物的治療目的集中于去除危險因素，如控制血壓、降低糖脂水平，在一定程度上預防心腦血管不良事件的發(fā)生，但缺血性腦卒中的病理變化過程復雜，單一治療難以有效避免神經(jīng)元損傷，通過不同藥物的協(xié)同作用機制，改善缺血性腦卒中患者的神經(jīng)元和腦部微循環(huán)是治療方向[9]。

缺血性腦卒中屬中醫(yī)“中風”范疇，特點為本虛標實，多因素影響下致使肺腑功能異常，瘀血集聚于腦部而發(fā)病。中醫(yī)認為，中風發(fā)作時肝陽易亢及宣泄太過，陰血和精血損耗，筋脈失于濡養(yǎng)，致使筋脈不通，故中醫(yī)治療原則為補氣活血[10]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），說明聯(lián)合治療方案的臨床療效更顯著。NSE作為一種特異性蛋白，主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中，參與腦損傷疾病的發(fā)生及發(fā)展，患者出現(xiàn)腦卒中后，損傷神經(jīng)元細胞膜，大量的NSE進入腦脊液后，通過血-腦脊液屏障進入血液循環(huán)，可作為評價腦組織神經(jīng)元損傷及壞死的指標[11]。HCY是甲硫氨酸代謝后產(chǎn)生的含硫氨基酸，正常機體的HCY易被分解，且濃度低，當機體患有多種心腦血管疾病時，血液循環(huán)中HCY濃度升高，能通過此項指標反應機體的健康程度[12]。hs-CRP作為炎性反應的靈敏指標，在腦組織血液循環(huán)障礙發(fā)生時，病灶處神經(jīng)細胞迅速死亡，腦組織的花生四烯酸代謝加快，形成大量的氧自由基，誘發(fā)炎性反應[13]。ET-1主要由血管內(nèi)皮細胞合成，具有收縮血管的功能，增加血管內(nèi)皮厚度和血管阻力，導致腦部缺氧狀態(tài)和神經(jīng)功能損傷程度加重[4]。sICAM-1參與機體腦缺血再灌注損傷過程，在正常情況下，濃度較低，當機體發(fā)生炎性反應后，其表達水平明顯升高，通過直接損傷內(nèi)皮細胞和神經(jīng)功能參與組織損傷過程[4]。兩組患者治療后血清細胞因子水平均明顯下降（P＜0.05），而研究組患者治療后血清細胞因子水平改善情況優(yōu)于對照組（P＜0.05）。提示2種治療方案均可有效降低血清細胞因子水平，而聯(lián)合治療方案的效果更好。兩組患者治療后的血流動力學、NHISS及BI均有明顯改善（P＜0.05），同時研究組患者治療后各指標的改善情況顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。丁苯酞為我國的1類新藥，有效成分為3-正丁基苯酞的消旋體，主要通過激活一氧化氮合成酶-一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷起效，同時能保護神經(jīng)，但單用效果不佳[9]。

化瘀通脈湯組方中，黃芪為君藥，升陽舉陷，行氣活血，通經(jīng)絡(luò)，健益脾肺，其有效成分黃芪甲苷有效抑制腦缺血再灌注組織中神經(jīng)元的凋亡，減少氧自由基的生成、血栓形成，擴張外周血管，減輕炎性反應[11，14]。鹿角、玄參、生地黃、川芎、地龍、白芍、全蝎合為臣藥，鹿角性甘溫、味咸，歸肝腎經(jīng)，能散瘀活血，強壯筋骨，補氣血[11，15]；玄參清熱涼血，滋陰降火，有效部位可減小腦梗死面積，提高腦血流量，抗血小板凝聚，保護神經(jīng)元[11]。生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津[11]。川芎為血中氣藥，活血化瘀，溫經(jīng)通絡(luò)，所含生物堿和酚類物質(zhì)可降低血管阻力，改善腦部血流循環(huán)，同時川芎嗪通過降低血小板表面活性而抵抗血小板聚集，還可降低血液黏度[11，16]。地龍清肺平喘，通經(jīng)活絡(luò)，清熱涼血[4，11]。白芍性苦，味酸甘，平抑肝陽，斂陰止汗，調(diào)經(jīng)養(yǎng)血[11]。全蝎通絡(luò)止痛，攻毒散結(jié)，熄風鎮(zhèn)痙[15]。薟草祛濕通脈，通絡(luò)除痹，強壯筋骨[11]。諸藥合用共奏益氣活血、滋養(yǎng)筋脈之功。兩組患者不良反應發(fā)生率相當（P＞0.05），提示加用化瘀通脈湯并不會增加臨床用藥的危險性，而研究組患者復發(fā)率明顯低于對照組，表明聯(lián)合治療方案具有更好的遠期療效。

綜上所述，化瘀通脈湯聯(lián)合丁苯酞治療缺血性腦卒中臨床效果顯著，可改善患者神經(jīng)功能，提高日常生活能力，可抑制炎性反應，改善血管內(nèi)皮功能、血流動力學。但本研究中樣本量較小，后期研究需要進一步擴大研究范圍，以進一步確認研究結(jié)果。