替羅非班聯合瑞舒伐他汀治療PCI術后急性冠脈綜合征并糖尿病臨床評價*

韓曉濤，董 茜，宋毓青，吳其明，盧利紅，劉海燕

（首都醫科大學附屬北京地壇醫院心內科，北京 100015）

臨床治療急性冠狀動脈綜合征（ACS）的常用方法為經皮冠狀動脈介入術（PCI），可迅速恢復梗死冠狀動脈血供，防止梗死面積增加，降低病死率[1]。但PCI術后仍有不少患者出現靶血管無復流或供血緩慢等情況，尤其是合并糖尿病的患者更易發生心血管不良事件[2]，糖尿病是ACS患者死亡的獨立預測因素[3]。故PCI術后強化抗凝、抗血小板治療有積極意義。瑞舒伐他汀是臨床常用的調脂、抗炎、提升血管內皮細胞功能藥物，可減少PCI術后血栓形成及血管再狹窄的發生概率[4]。替羅非班作為臨床常用高效血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，被譽為現今最強的抗血小板聚集藥物[5]。本研究中設置對照試驗，為臨床聯用替羅非班及瑞舒伐他汀治療PCI后ACS并糖尿病提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合美國心臟協會制定的ACS診斷標準[6]；有ACS相關臨床癥狀；符合美國糖尿病學會制定的糖尿病診斷標準[7]。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：惡性腫瘤；凝血功能異常；心、肝、腎等臟器功能障礙；造影劑過敏或術前1周使用過造影劑；對本研究擬用藥物存在禁忌證；其他感染性或免疫性疾病。

病例選擇與分組：選取醫院2016年1月至2017年6月收治的行PCI后ACS并糖尿病患者99例，按隨機數字表法分為對照組（49例）和研究組（50例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均于PCI術前口服阿司匹林腸溶片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31022424，規格為每片50 mg）100 mg及硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲<杭州>制藥有限公司，國藥準字H20056410，規格為每片75 mg）600 mg，術中靜脈注射，低分子量肝素鈉注射液（杭州九源基因工程有限公司，國藥準字H19990036，規格為每支0.5 mL∶5 000 U）8 000 U抗凝，術后予抗凝、降壓、調脂等常規治療。在此基礎上，對照組患者術后口服瑞舒伐他汀鈣片（浙江京新藥業股份有限公司，國藥準字 H20143284，規格為每片20 mg）10 mg，每天1次。觀察組患者術前口服瑞舒伐他汀鈣片20mg，術中球囊擴張時予鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（遠大醫藥<中國>有限公司，國藥準字H20041165，規格為每瓶100 mL∶鹽酸替羅非班5 mg與氯化鈉0.9 g），靜脈泵入，劑量 10 μg/kg，速率 0.15 μg/（kg·min），維持36 h，術后口服瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每天1次。兩組均連續治療7 d。

1.3 觀察指標與療效判定標準

腎功能指標、炎性因子：分別于術前、術后3 d、術后7 d采集患者清晨空腹靜脈血各6 mL，4 500 r/min離心8 min，取上清液。采用電化學發光法檢測白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素 10（IL-10）水平，免疫透射比濁法測定超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平，試劑盒均購自德國Desay公司；采用酶聯免疫吸附法檢測血肌酐（SCr）水平，并計算腎小球濾過率估算值（eGFR），試劑盒購自日本Sckisui公司。均嚴格按試劑盒說明書操作。

療效判定[8]：完全緩解，心電圖ST段下降不小于70%；部分緩解，心電圖ST段下降30% ～69%；無效，心電圖ST段下降低于30%。前兩者合計為總有效。

不良反應/事件：以電話或門診復查等方式隨訪半年，記錄患者出血事件(包括顱內、口腔、皮膚、上消化道、齒齦等出血)、呼吸困難等不良反應，以及心絞痛、心律失常、心力衰竭等不良心血管事件。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0統計學軟件分析。計數資料以率(%)表示，行 χ2檢驗；計量資料以表示，行t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

表2 兩組患者腎功能指標比較（±s）

表2 兩組患者腎功能指標比較（±s）

注：與本組術前比較，*P<0.05；與本組術后3 d比較，#P<0.05。表 3同。

組別S C r（μ m o l/L） e G F R[m L/(m i n·1.7 3 m 2)]術前 術后3 d 術后7 d 術前 術后3 d 術后7 d對照組（n=4 9）研究組（n=5 0）t值P值7 6.1 6±1 0.1 9 7 6.0 8±1 1.0 7 0.0 3 7 0.9 7 0 8 9.6 4±1 0.8 2*8 3.5 9±9.7 8*2.9 2 0 0.0 0 4 8 2.0 8±8.7 2*#7 6.0 5±7.7 8#3.6 3 2 0.0 0 0 9 4.2 3±1 8.1 7 9 5.9 1±1 4.1 1 0.5 1 4 0.6 0 8 7 2.4 1±1 3.4 9*8 3.1 7±1 5.0 7*3.7 4 1 0.0 0 0 8 3.8 6±1 1.6 7*#9 3.9 8±1 0.5 2#4.5 3 4 0.0 0 0

2 結果

結果見表2至表4。治療期間，對照組出現齒齦出血1例，上消化道出血4例，顱內出血2例，不良反應發生率為14.29%；研究組出現齒齦出血、上消化道出血各2例，顱內出血1例，不良反應發生率為10.00%。兩組不良反應發生率相當（χ2=0.427，P=0.514>0.05）。隨訪期間，對照組出現呼吸衰竭4例，心絞痛、心力衰竭各5例、心律失常9例，發生率為44.90%，研究組出現心絞痛1例，呼吸衰竭、心律失常、心力衰竭各2例，發生率為14.00%。研究組不良事件發生率顯著低于對照組（χ2=11.407，P=0.001<0.05）。

表3 兩組患者術前、術后炎性因子水平比較（±s）

表3 兩組患者術前、術后炎性因子水平比較（±s）

組別IL-6(pg/L) IL-10(pg/L) hs-CRP(mg/L)對照組（n=49）研究組（n=50）t值P值術前58.13±7.21 59.84±6.89 1.207 0.231術后3 d 41.68±5.25*32.47±4.17*9.676 0.000術后7 d 33.88±4.23*#25.90±5.25*#8.318 0.000術前9.76±1.18 9.83±1.05 0.312 0.756術后3 d 7.46±0.93*5.39±0.84*11.627 0.000術后7 d 6.12±0.71*#4.31±0.88*#11.250 0.000術前6.70±1.49 6.58±1.37 0.417 0.677術后3 d 4.52±0.81*3.65±0.76*5.512 0.000術后7 d 3.84±0.82*#2.93±0.63*#6.199 0.000

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

3 討論

ACS合并糖尿病患者大多數腎血管存在病變，而PCI術中所用造影劑對腎功能有一定損害，可增加造影劑腎病的發生率[9]。因此，PCI術后給予抗凝、抗血小板、抗炎等治療有助于恢復冠脈血流及心功能。瑞舒伐他汀為羥甲基戊二酰輔酶A選擇型還原酶抑制劑，除調脂作用較強外，還可抑制術后炎性反應、修復內皮功能損傷、防治血栓形成等[10]。替羅非班為可逆性非肽類血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受體拮抗劑，可競爭性抑制纖維蛋白原、血管性假血友病因子介導的血小板聚集[11]。已有研究證實，替羅非班聯合瑞舒伐他汀治療行PCI后ACS有一定療效[12-13]，然而其用于ACS并糖尿病的相關報道較少。

本研究結果顯示，研究組總有效率顯著高于對照組，提示替羅非班聯合瑞舒伐他汀治療可進一步提高臨床療效。瑞舒伐他汀具有調脂、抗炎、抗血栓作用，可較好地穩定斑塊及控制平滑肌細胞增殖，最終控制動脈粥樣硬化。GPⅡb/Ⅲa蛋白參與血小板聚集，而替羅非班作為GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可有效抑制血小板聚集，進而促進血管通暢[14]。兩種藥物聯用可有效改善臨床癥狀，提高療效。

eGFR和SCr是臨床判斷腎臟功能的重要指標，SCr升高或eGFR降低均提示腎臟受到損傷，研究顯示，兩組患者術后腎功能指標均有改善，且研究組改善效果更佳。隨著慢性腎衰竭的加劇，GPⅡb/Ⅲa受體數量顯著減少，進而對血小板激活、聚集產生影響，雖然替羅非班經由腎臟排泄，但并未依賴于腎功能，其具體機制仍有待進一步驗證，推測可能與替羅非班可顯著改善腎灌注及腎血流有關，進而降低腎功能惡化發生率。同時，兩組患者術后炎性因子指標均有所改善，且研究組改善效果更佳。其中IL-6可促進單核細胞、巨噬細胞分泌炎性細胞因子，產生級聯擴大反應，進一步加重機體炎性損傷。IL-10可通過拮抗炎性反應、抑制血栓形成等增加ACS斑塊的穩定性。hs-CRP是ACS最強的預測炎癥標志物，其水平的升高與炎癥嚴重程度及動脈粥樣硬化斑塊的穩定性相關。瑞舒伐他汀可直接與淋巴細胞功能性抗原1結合，進而抑制淋巴細胞與細胞間黏附分子1的相互作用，發揮免疫抑制作用，進而降低炎性因子表達，而替羅非班則通過減少遠端栓塞及血栓負荷，進而降低炎性因子水平。研究組不良事件發生率顯著低于對照組，提示替羅非班氯化鈉聯合瑞舒伐他汀治療可顯著降低不良事件發生率。考慮其原因主要為：有效防治血栓形成，促進冠脈復通；抑制動脈粥樣硬化斑塊形成，減輕動脈局部炎性反應，有效保護并改善心功能，從而減少不良反應/事件發生率[15]。兩組患者不良反應發生率相當，這可能與本研究樣本量偏小有關，后續報道將增大樣本量，以期獲得更可靠的數據。

綜上所述，替羅非班聯合瑞舒伐他汀治療行PCI后ACS合并糖尿病，可顯著改善腎功能，降低炎性因子水平，降低術后不良事件發生率。