不同劑量阿托伐他汀對糖尿病腎病患者免疫及全身微炎癥狀態(tài)的影響

孫冠媛，于輝田，寧 寧，楊 飛，朱鳳俊，葛海燕

0 引言

糖尿病腎病是糖尿病的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，目前在我國患病率逐年增高[1]。研究表明,該并發(fā)癥在糖尿病病史5～10年間的患者居多，主要原因在于其腎血管、腎單位損害嚴(yán)重，隨著病程延長可導(dǎo)致腎間質(zhì)受累，從而誘發(fā)糖尿病腎病[2]。糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎病的因素之一，一旦進(jìn)展為終末期腎病，則治療難度增加，死亡風(fēng)險也相應(yīng)加大，患者生存質(zhì)量下降[3-4]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對腎功能存在保護(hù)作用[5]。然而，目前臨床對該藥物的使用劑量仍存在爭議[6]。鑒于此，本研究選取我院120例糖尿病腎病患者為研究對象，分析不同劑量阿托伐他汀在糖尿病腎病治療中的應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年2月至2018年2月收治的糖尿病腎病患者120例，根據(jù)阿托伐他汀使用劑量分成小劑量組(60例)與大劑量組(60例)。小劑量組男36例，女24例，年齡35～76歲，平均(49.38±10.87)歲；BMI(18.42～26.97)kg/m2，平均(23.53±2.16)kg/m2；糖尿病病程5～15年，平均(9.83±2.75)年；既往史：有吸煙史16例、高血壓18例。大劑量組男39例，女21例，年齡35～78歲，平均(49.16±9.94)歲；BMI(18.26～27.02)kg/m2，平均(23.48±2.09)kg/m2；糖尿病病程5～14年，平均(9.37±2.63)年；既往史：有吸煙史14例、高血壓17例。研究方案經(jīng)本院倫理委員會通過，兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組[7]編制的《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合實驗室檢查、臨床表現(xiàn)等證實；②入院前3個月內(nèi)無相關(guān)藥物治療史；③血壓得到有效控制；④意識清醒，無認(rèn)知、精神障礙；⑤知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重急性并發(fā)癥；②肝、心、腦等重要臟器損害；③非糖尿病所誘發(fā)的腎損害；④妊娠期、哺乳期婦女；⑤過敏體質(zhì)。

1.3 方法 兩組均采用常規(guī)對癥治療，利用胰島素對血糖進(jìn)行控制，經(jīng)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對血壓進(jìn)行控制，并調(diào)整飲食，適度運動。小劑量組每日取10 mg阿托伐他汀片(國藥準(zhǔn)字H20051407，輝瑞制藥有限公司)口服，大劑量組每日取20 mg阿托伐他汀片口服，治療16周后評價療效。

1.4 觀察指標(biāo) ①治療效果：參考《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》[7]進(jìn)行評估，對患者的主要癥狀(腰膝酸軟、神疲倦怠、氣短乏力、面色晦暗)進(jìn)行量化賦分，每項記0～6分，0分為無癥狀，6分為癥狀最重，分值越高表明癥狀越重。將療效分成顯效、有效、無效3個標(biāo)準(zhǔn)，顯效：與治療前相比，癥狀評分下降≥70%；有效：與治療前相比，癥狀評分下降30%～69%；無效：與治療前相比，癥狀評分下降<29%或病情加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②免疫指標(biāo)：分別在治療前、治療16周末取4 ml空腹靜脈血，利用離心機離心10 min，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，分離血清，存放于-70 ℃冰箱內(nèi)待測，經(jīng)流式細(xì)胞儀(賽默飛Attune NxT)測定外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。③炎癥指標(biāo)：利用全自動生化分析儀(邁瑞B(yǎng)S-400)測定血清白介素4(IL-4)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。④記錄并比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 大劑量組總有效率為95.00%，小劑量組為83.33%。大劑量組總有效率高于小劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.227，P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組治療前后免疫指標(biāo)比較 兩組治療前外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組CD4+、CD4+/CD8+水平降低，CD8+水平升高，且大劑量組CD4+、CD4+/CD8+水平低于小劑量組，CD8+水平高于小劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 兩組治療前血清IL-4、IL-6、TNF-α、CRP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組治療后各指標(biāo)均低于治療前，且大劑量組低于小劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 大劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%，小劑量組為3.33%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.607，P>0.05)。見表4。

表2 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例，%)

3 討論

糖尿病腎病早期并無典型表現(xiàn)，容易導(dǎo)致患者忽略病情。該病發(fā)生機制主要與糖代謝障礙、血脂代謝障礙相關(guān)[8-10]。糖代謝可導(dǎo)致腎臟血流動力學(xué)產(chǎn)生變化，在持續(xù)高糖作用下，多種細(xì)胞因子過度表達(dá)，導(dǎo)致腎臟血流異常，且腎小球高濾過、高灌注，導(dǎo)致腎臟毛細(xì)血管進(jìn)一步損害，誘發(fā)炎癥[11-13]。此外，因受脂代謝異常、胰島素抵抗等影響，致使血管內(nèi)皮損害更嚴(yán)重，從而引起腎損害。血脂代謝障礙對腎小管細(xì)胞有不良影響，繼而導(dǎo)致腎損害[14]。

阿托伐他汀是治療糖尿病腎病的常用藥，研究表明，阿托伐他汀不僅能降脂，而且可以保護(hù)腎臟，此外，它還能下調(diào)內(nèi)皮素-1水平，促進(jìn)腎血管血流改善，因此能使該病進(jìn)展過程延緩，提高療效[15-16]。本研究將糖尿病腎病患者根據(jù)阿托伐他汀給藥劑量分成大劑量組與小劑量組，結(jié)果顯示大劑量組總有效率高于小劑量組，表明大劑量阿托伐他汀能提高臨床療效，原因可能在于大劑量給藥能增強阿托伐他汀的藥效，進(jìn)一步對腎臟進(jìn)行保護(hù)。

研究表明，與健康者、單純2型糖尿病者相比，糖尿病腎病患者的CD8+水平下降，CD4+、CD4+/CD8+水平增高，表明這類患者已出現(xiàn)細(xì)胞免疫異常[17-18]。本研究對患者給予阿托伐他汀治療后，兩組CD8+水平均增高，CD4+、CD4+/CD8+水平均下降，提示兩種給藥方案均能取得一定效果，其中大劑量組改善效果優(yōu)于小劑量組，表明大劑量阿托伐他汀能進(jìn)一步糾正患者的免疫細(xì)胞紊亂狀態(tài)。推測原因可能在于大劑量給藥對MHC-Ⅱ表達(dá)的抑制作用更好，從而進(jìn)一步對其介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞活化進(jìn)行抑制，更有效調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群。

從兩組炎癥因子水平上看，患者治療后血清IL-4、IL-6、TNF-α、CRP水平均低于治療前，表明兩種方案均能減輕機體炎癥。其中大劑量組各炎癥指標(biāo)水平均低于小劑量組，提示大劑量阿托伐他汀能進(jìn)一步緩解炎癥。糖尿病腎病患者機體處于微炎癥狀態(tài)，對凝血纖溶系統(tǒng)具有較大影響，可促進(jìn)纖維素樣物質(zhì)增生，導(dǎo)致腎功能損害[19-20]。有學(xué)者針對動脈粥樣硬化患者采用他汀類藥物治療，患者治療后斑塊顯著縮小，而這與該藥能緩解炎癥相關(guān)[21-22]。該研究提示，他汀類藥物具有改善炎癥的作用，與本研究結(jié)論基本吻合。既往有研究指出，阿托伐他汀使用劑量不同，其作用機制可能也存在差異，并且對血脂、腎臟的影響也不同[23-24]。推測大劑量阿托伐他汀可能通過增強藥效，進(jìn)一步作用于血脂與腎臟組織，從而緩解病情。

此外，筆者在實踐中發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀對單核細(xì)胞黏附、聚集有抑制作用，可阻斷CRP生成途徑，下調(diào)血清IL-4、IL-6、TNF-α水平，這均與該藥的抗炎功能相關(guān)。通過分析兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)組間比較未見顯著差異，表明大劑量阿托伐他汀未增加不良反應(yīng)風(fēng)險，安全性高。

綜上所述，本次研究發(fā)現(xiàn)，與小劑量阿托伐他汀相比，大劑量阿托伐他汀在糖尿病腎病治療中能取得更顯著療效，可進(jìn)一步促進(jìn)患者免疫功能改善，并減輕機體炎癥反應(yīng)，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。此外，本次研究也存在局限性，如納入樣本量較少，且僅觀察16周，觀察時間較短，未來將擴大樣本量，分析不同劑量阿托伐他汀對糖尿病腎病遠(yuǎn)期療效的影響。