SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病的研究進(jìn)展

馮 聰，李 玲

李玲，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、教授，博士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)常委，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)妊娠糖尿病學(xué)組組長(zhǎng)。遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì)委員，中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)糖尿病專業(yè)委員會(huì)委員，中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)老年內(nèi)分泌與代謝病分會(huì)常委，《中國(guó)糖尿病雜志》編委；《中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志》編委，Diabetes Care 中文版編委。研究方向：妊娠糖尿病；妊娠甲狀腺疾病。

伴隨著社會(huì)的發(fā)展與進(jìn)步，人口老齡化及肥胖趨勢(shì)的進(jìn)展不斷加劇，2型糖尿病成為全球影響人類健康問題的主要疾病之一，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)糖尿病患者人數(shù)超過(guò)3億，預(yù)計(jì)2035年這一數(shù)字將增至5.92億[1]。對(duì)于如此之高的疾病發(fā)病率，血糖控制水平是否理想尤為關(guān)鍵，而目前仍有多數(shù)患者血糖控制水平并不理想，特別是對(duì)于病程較長(zhǎng)、合并多種慢性并發(fā)癥以及合并癥的患者，因其服藥種類多、依從性差等原因，患者血糖的控制面臨巨大挑戰(zhàn)。因此，許多科學(xué)家致力于突破發(fā)病機(jī)制，以尋找新的靶點(diǎn)，研究從多方面均可使患者受益的降糖藥。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Sodium-glucose co-transporter,SGLT)2抑制劑就是近幾年新研制出的靶點(diǎn)治療藥物。本文從SGLT-2抑制劑的降糖機(jī)制、降糖效果以及對(duì)心臟、腎臟保護(hù)等方面進(jìn)行闡述，為臨床醫(yī)師、藥師提供2型糖尿病治療的新理念。

1 SGLT-2抑制劑的降糖機(jī)制

正常情況下，健康成人每天有160～180 g的葡萄糖通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，超過(guò)99%的葡萄糖被腎小管重吸收，1%的葡萄糖以尿液形式被排出體外。而糖尿病患者機(jī)體腎小球每天過(guò)濾的葡萄糖約280 g，研究發(fā)現(xiàn)這是由于糖尿病患者的腎小管細(xì)胞SGLT-2表達(dá)上調(diào)，攝糖能力增加[2]，這一變化最終使腎小管重吸收葡萄糖的能力增加，腎糖閾升高，導(dǎo)致更多的葡萄糖進(jìn)入血液循環(huán)，血糖進(jìn)一步升高。SGLT-2抑制劑的糖苷配基可與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的葡萄糖結(jié)合端競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，通過(guò)抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收從而促使過(guò)多的葡萄糖通過(guò)尿液排出體外，達(dá)到降低血糖的目的，且這種降糖作用不依賴胰島素的分泌及功能[3]。

2 SGLT-2 抑制劑的適應(yīng)證

目前我國(guó)已經(jīng)上市的SGLT-2抑制劑有達(dá)格列凈(Dapagliflozin)、恩格列凈(Empagliflozin)和卡格列凈(Canagliflozin)。此類藥物目前僅適于2型糖尿病的治療，對(duì)于1型糖尿病患者目前尚無(wú)明確的單獨(dú)用藥指征，但1型糖尿病其作用不依賴于胰島素的分泌，很多研究者認(rèn)為其可以用于1型糖尿病的輔助治療[4]。已有研究證實(shí)，SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素用于1型糖尿病可以進(jìn)一步降低糖化血紅蛋白(HbA1c)水平并且可以減少胰島素用量，可見該類藥物用于1型糖尿病患者具有一定的可行性與安全性[5]。

3 SGLT-2 抑制劑的降糖效果

降糖方面，SGLT-2抑制劑單藥治療可將HbA1c下降0.37%～1.16%，且患者空腹血糖及餐后血糖水平均有明顯下降[6]。一項(xiàng)關(guān)于SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病療效的系統(tǒng)綜述及薈萃分析證實(shí)，經(jīng)過(guò)SGLT-2抑制劑類藥物單藥治療后，多數(shù)患者的HbA1c水平低于7%。而在與二甲雙胍的聯(lián)合治療中，所有應(yīng)用SGLT-2抑制劑類藥物的患者在達(dá)到HbA1c<7%方面均優(yōu)于安慰劑組[6]。以恩格列凈為例，研究表明，恩格列凈25 mg/d單藥治療12周后，HbA1c較基線的降幅與二甲雙胍(平均劑量1 668 mg/d)單藥治療的降幅相似，且恩格列凈組未發(fā)生低血糖事件[7]。Roden等[8]在一項(xiàng)納入899例初治2型糖尿病患者的研究中證實(shí)，對(duì)比西格列汀100 mg/d單藥治療，恩格列凈10 mg/d組HbA1c較基線的降幅與其相似，但恩格列凈25 mg/d組的HbA1c降幅更大差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且恩格列凈降低空腹血糖有效性優(yōu)于西格列汀。另一項(xiàng)研究對(duì)已經(jīng)接受二甲雙胍單藥治療后血糖仍然控制不佳的2型糖尿病患者，分別予以聯(lián)合恩格列凈25 mg/d或格列美脲1～4 mg/d，治療104周后，恩格列凈組患者的HbA1c的降幅明顯大于格列美脲組，同時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)低于格列美脲組[9]。一些關(guān)于達(dá)格列凈、卡格列凈的臨床研究也都觀察到了類似的研究結(jié)果[10]。

4 SGLT-2 抑制劑降糖以外的作用

4.1 對(duì)心血管的保護(hù)作用 目前已有多個(gè)臨床試驗(yàn)可以證實(shí)SGLT-2抑制劑對(duì)于心血管具有一定的保護(hù)作用。EMPA-REG研究[11]是第一項(xiàng)證實(shí)SGLT-2抑制劑類藥物可以降低臨床心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率的研究，該研究從42個(gè)國(guó)家590個(gè)中心選取7 028例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，將其隨機(jī)分配到聯(lián)合恩格列凈與安慰劑組進(jìn)行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)恩格列凈組患者的心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率明顯低于安慰劑組(10.5% vs.12.1%，P<0.01)，且心衰住院風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低。CANVAS-PRO-GRAM研究則證實(shí)，卡格列凈可將復(fù)合MACE事件(心血管死亡、非致死性腦梗死、非致死性心肌梗死)發(fā)生率降低14%[12]。涉及6個(gè)國(guó)家、300 000例患者的CVD-REAL研究證實(shí)，使用SGLT-2抑制劑的患者心衰住院率較其他降糖藥物組降低39%，病死率降低51%，復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率降低46%[13]。近期，備受矚目的CREDENCE研究也證實(shí)，卡格列凈使心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中風(fēng)險(xiǎn)降低20%(HR=0.80,95%CI:0.67～0.95,P=0.01)，心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低31%(HR=0.69,95%CI:0.57～0.83,P<0.001)[14]。以上研究數(shù)據(jù)均為SGLT-2抑制劑對(duì)于心血管保護(hù)作用提供了有力證據(jù)。

4.2 對(duì)腎臟的保護(hù)作用 因?yàn)镾GLT-2抑制劑主要通過(guò)腎臟發(fā)揮其在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)方面的作用，因此其對(duì)腎臟的影響及安全性備受關(guān)注。糖尿病腎病早期腎臟增大，腎小球肥大、超濾，腎臟功能受損，進(jìn)一步發(fā)展為蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，SGLT-2抑制劑可緩解2型糖尿病腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管肥大，減少腎小管毒性反應(yīng)[15]。EMPA-REG研究證實(shí)，在腎小球?yàn)V過(guò)率≥30 ml/(min·1.73 m2)的患者中，恩格列凈組患者在降低新發(fā)腎病或原有腎病惡化概率方面較安慰劑組有明顯優(yōu)勢(shì)[11]。此外，有研究證實(shí)，SGLT-2抑制劑對(duì)2型糖尿病合并高血壓、ACEI類藥物應(yīng)用基礎(chǔ)上合并腎臟重度損傷的患者、UACR無(wú)不良影響[16-18]。CREDENCE研究的主要終點(diǎn)已經(jīng)證實(shí)，卡格列凈可使腎臟復(fù)合硬終點(diǎn)(終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn))風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%(HR=0.70,95%CI:0.59～0.82,P=0.000 01)，使透析、腎臟移植或腎臟死亡風(fēng)險(xiǎn)降低28%(HR=0.72,95%CI:0.54～0.97);此外，中間終點(diǎn)結(jié)果證實(shí)，卡格列凈可以使UACR降低31%，使eGFR下降延緩每年2.74 ml/(min·1.73 m2)。

4.3 降壓作用 一項(xiàng)涉及16國(guó)、311個(gè)中心的臨床研究證實(shí)，SGLT-2抑制劑具有顯著的降壓作用，而相對(duì)舒張壓而言，對(duì)收縮壓的改善更為明顯，可將收縮壓平均降低11.9 mmHg，而與其他常規(guī)降壓藥物聯(lián)合使用更能取得較為滿意的降壓效果[19]。目前部分學(xué)者認(rèn)為，SGLT-2抑制劑的降壓機(jī)制應(yīng)該與其排糖后引起的滲透性利尿有關(guān)[20]。也有學(xué)者認(rèn)為，其降壓作用與促進(jìn)尿液排出時(shí)對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抑制作用有關(guān)[21]。

4.4 對(duì)體重的作用 目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)了SGLT-2抑制劑對(duì)于患者體重有一定的調(diào)節(jié)作用。減重機(jī)制與SGLT-2抑制劑使得葡萄糖經(jīng)腎臟排泄增多，促進(jìn)了體內(nèi)糖原的分解，在整體上維持了機(jī)體能量負(fù)平衡，從而控制患者的體重有關(guān)[22]。一項(xiàng)關(guān)于達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈的臨床研究表明，經(jīng)過(guò)12周的治療，受試者體重減輕了2～3 kg[23]。以達(dá)格列凈為例，與二甲雙胍的頭對(duì)頭比較研究顯示，達(dá)格列凈組患者體重減輕幅度較二甲雙胍組更大[16,24]。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究顯示，在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上聯(lián)合10 mg達(dá)格列凈治療后，與安慰劑治療組相比較，治療組體重下降2.08 kg(95%CI：-2.84～-1.31,P<0.000 1)。腰圍減少1.52 cm，30%的受試者體重下降≥5%，且運(yùn)用雙能X線掃描顯示，體重下降的75%均來(lái)自脂肪組織，核磁共振掃描顯示，腹部皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪均顯著降低[25]。

4.5 對(duì)血脂和血尿酸的作用 SGLT-2抑制劑在血脂管理方面同樣具有干預(yù)效應(yīng)。臨床研究證實(shí)，SGLT-2對(duì)脂質(zhì)代謝也有抑制作用，該藥物可使低密度脂蛋白(LDL)膽固醇(范圍：3～6 mg/dl)和高密度脂蛋白(HDL)膽固醇(范圍:0.6～3.5 mg/dl)均輕度升高[26]。這些升高是由于SGTL-2抑制引起的肝脂肪酸氧化增強(qiáng)所致[27]。LDL膽固醇的輕度升高并不影響臨床試驗(yàn)中證實(shí)的SGLT-2抑制劑的總體CV益處。對(duì)于2型糖尿病合并高尿酸血癥患者，長(zhǎng)期高尿酸血癥可能會(huì)導(dǎo)致患者全身氧化應(yīng)激增強(qiáng)，損傷全身血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，釋放大量炎性因子，從而引起血管平滑肌增生，進(jìn)而加重動(dòng)脈粥樣硬化的形成。而SGLT-2抑制劑能夠增加尿酸排泄，間接降低體內(nèi)血尿酸水平，機(jī)制可能與激活尿酸相關(guān)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9等轉(zhuǎn)運(yùn)體有關(guān)[28]。EMPA-REG研究中也觀察到血尿酸較基線水平下降42 μmol/L。

5 SGLT-2抑制劑的不良反應(yīng)

目前，SGLT-2抑制劑常見的不良反應(yīng)有泌尿生殖系統(tǒng)感染、低血糖、酮癥酸中毒等。因SGLT-2抑制劑通過(guò)抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收達(dá)到降糖作用，且有研究證實(shí)SGLT-2抑制劑可以抑制胰島素釋放，促進(jìn)胰高血糖素釋放，使得肝內(nèi)糖異生增加，故SGLT-2抑制劑單獨(dú)使用或與二甲雙胍、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)并不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)[29-31]；但與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)注意調(diào)整胰島素或磺脲類藥物的劑量。

在SGLT-2抑制劑臨床研究及上市后臨床應(yīng)用中，曾發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒(DKA)及酮癥病例，但非常少見。多數(shù)患者存在手術(shù)、過(guò)度運(yùn)動(dòng)、心肌梗死、卒中、嚴(yán)重感染、長(zhǎng)時(shí)間禁食等誘因[32]。有研究提出，SGLT-2抑制劑引起酮癥酸中毒的主要原因是患者服用藥物后胰島素劑量會(huì)減少；另一方面藥物抑制胰島素釋放，體內(nèi)胰島素含量下降，從而導(dǎo)致了脂肪分解和生酮作用的加強(qiáng)，進(jìn)而引發(fā)酮癥酸中毒[33]。因此，專家建議在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意觀察患者有無(wú)惡心嘔吐等中毒癥狀發(fā)生，如有上述癥狀出現(xiàn)，應(yīng)考慮是否為DKA發(fā)生，并及時(shí)檢測(cè)血酮體和動(dòng)脈血酸堿度以明確診斷。發(fā)現(xiàn)DKA應(yīng)立即停用SGLT-2抑制劑并按照DKA治療流程進(jìn)行救治。

SGLT-2抑制劑最為常見的不良反應(yīng)為泌尿系生殖道感染，因SGLT-2抑制劑促進(jìn)尿糖排泄，從而增加了泌尿生殖道發(fā)生細(xì)菌、霉菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，生殖道感染的發(fā)生率為4.8%～5.7%，但多是輕中度感染，常規(guī)抗感染治療有效；女性較男性生殖道感染發(fā)生率稍高[3]。

曾有研究旨在評(píng)估SGLT-2抑制劑的骨折風(fēng)險(xiǎn)，研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑治療組骨折發(fā)生率為1.59%，對(duì)照組為1.56%，3種SGLT-2抑制劑骨折發(fā)生率相似，故該研究認(rèn)為基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)分析，不支持SGLT-2抑制劑增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[34]。關(guān)于截肢風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA要求卡格列凈藥品說(shuō)明書增加警示信息，CREDENCE研究的次要終點(diǎn)指出卡格列凈總體安全性良好，與安慰劑相比，不增加下肢截肢或骨折風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，SGLT-2抑制劑無(wú)論單藥應(yīng)用還是聯(lián)合其他降糖藥物，對(duì)于2型糖尿病患者血糖控制均有較好的有效性及安全性，且對(duì)合并肥胖、心腎功能不全、高血壓、血脂異常的患者還可帶來(lái)減重、調(diào)脂、降壓、降低尿酸以及心血管、腎臟保護(hù)作用等降糖外的獲益，是臨床工作中值得推薦的降糖藥物，有著較好的臨床應(yīng)用前景。

6 展望

目前隨著國(guó)內(nèi)3種SGLT-2抑制劑應(yīng)用于臨床，很多2型糖尿病患者的病情得到了綜合性改善，該類藥物已在臨床應(yīng)用中獲得廣泛認(rèn)可。期待下一步有更多大型的臨床研究能夠?yàn)?型糖尿病應(yīng)用SGLT-2抑制劑的治療提供更加有力的循證證據(jù)。