大劑量阿托伐他汀對急性腦梗死經靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓效果的影響

丁張納 厲向 徐安聰 翁海旭 何國鑫 李綿綿

急性腦梗死發病率、致殘率及病死率均較高，且難治愈。溶栓治療是目前世界公認的有效治療方法[1]。他汀類藥物被廣泛用于心腦血管疾病的一級預防和二級預防，同時作為卒中二級預防的主要藥物被寫入《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南（2010）》[2]。他汀類藥物具有調脂、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、促進新生血管形成、減少血腦屏障損害等神經血管保護作用，目前認為它是一種潛在的神經保護劑[1]。既往動物實驗研究表明，阿托伐他汀聯合重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）治療急性腦梗死，能顯著縮小腦梗死范圍，促進神經功能恢復，增強溶栓藥物的療效[3]。此外，研究表明患者發病前使用他汀類藥物對溶栓治療效果無影響，且不增加癥狀性腦出血及死亡的風險[4-5]。甚至有研究證實患者發病前使用他汀類藥物能增強rt-PA的療效，并改善預后[6]。因此，筆者推測阿托伐他汀聯合rt-PA能有效增強溶栓效果，促進患者恢復，減少傷殘率。本文就大劑量阿托伐他汀聯合rt-PA對急性腦梗死患者溶栓效果進行觀察，同時對急性腦梗死溶栓預后的影響因素進行分析，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年1月至2015年7月溫州醫科大學附屬第一醫院收治的130例急性腦梗死患者為研究對象，其中阿托伐他汀聯合rt-PA靜脈溶栓治療40例（觀察組），僅rt-PA靜脈溶栓治療90例（對照組）。納入標準[7-8]：（1）符合急性腦梗死的診斷標準；（2）發病在 4.5h 內；（3）發病 3.0～4.5h 內進行靜脈溶栓治療；（4）美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）≥4分；（5）經頭顱CT檢查排除顱內出血（包括頭顱CT檢查提示未超過大腦中動脈支配區1/3面積的低密度改變）；（6）溶栓治療開始時，腦功能障礙持續存在＞30min；（7）患者或家屬簽署知情同意書。排除標準[7-8]：（1）3個月內發生過腦梗死或心肌梗死；（2）3個月內有頭顱外傷史；（3）3個月內有外科大手術史或嚴重外傷史；（4）起病前48h應用過肝素鈉且 APTT 延長；（5）PLT＜100×109/L；（6）收縮壓＞185mmHg，或舒張壓＞110mmHg；（7）隨機血糖＜2.7mmol/L或＞22.2mmol/L；（8）頭顱CT檢查正常，但癥狀提示蛛網膜下腔出血；（9）口服抗凝藥物治療且國際標準化比值＞1.5；（10）患有增加出血風險的其他疾病。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者臨床資料，包括患者性別、年齡、血管病變相關因素（如吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病等）、動脈粥樣硬化、心房顫動、腦卒中史、溶栓前NIHSS評分等。

1.2.2 治療方法 （1）對照組：按總量0.9mg/kg（最大劑量90mg）給予rt-PA（批號407168，德國勃林格殷格翰藥業公司）常規靜脈溶栓治療，其中10%在最初1min內靜脈推注，其余持續微泵注射60min。溶栓后24h復查頭顱CT，予常規治療。（2）觀察組：靜脈溶栓方法與對照組相同，溶栓時給予阿托伐他汀（立普妥，規格20mg，美國Pfizer Pharmaceuticals LLC公司）60mg，一次性口服。溶栓后24h復查頭顱CT，予常規治療。

1.2.3 溶栓安全性及預后評估 （1）安全性：評估兩組患者靜脈溶栓后3個月發生癥狀性顱內出血（溶栓后36h內NIHSS評分增加＞4分或溶栓后顱內出血[9]）、病死等情況。（2）預后：對兩組患者腦卒中發病后第90天改良Rankin評分（mRS）進行評估；mRS 0～2分為溶栓預后良好，3～6分為溶栓預后不良。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料符合正態分布的用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析結果P＜0.1的變量納入二元logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者性別、年齡、吸煙、飲酒、溶栓前NIHSS評分、腦卒中史以及患有糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、心房顫動的比例等方面比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 兩組患者溶栓安全性及預后比較 觀察組溶栓后癥狀性顱內出血發生率、病死率分別為5.0%（2/40）、2.5%（1/40），對照組分別為 4.4%（4/90）、7.8%（7/90），兩組比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。觀察組第90天溶栓預后良好率為70.0%（28/40），明顯高于對照組的 45.6%（41/90），差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 影響急性腦梗死患者溶栓預后的單因素分析130例急性腦梗死患者溶栓預后良好69例，預后不良61例。經單因素分析發現，不同性別、年齡、溶栓前NIHSS評分以及溶栓時是否聯合大劑量阿托伐他汀的急性腦梗死患者靜脈溶栓預后比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 影響急性腦梗死患者溶栓預后的單因素分析

2.4 影響急性腦梗死患者溶栓預后的多因素分析以第90天mRS為應變量（＜3分=1，≥3分=0），單因素分析結果P＜0.1的因素為自變量進行二元logistc回歸分析。結果顯示溶栓前NIHSS評分（OR=0.68，95%CI：0.581～0.796） 是急性腦梗死患者靜脈溶栓預后的危險因素，溶栓時聯合使用大劑量阿托伐他汀（OR=2.848，95%CI：1.072～7.564）是急性腦梗死患者靜脈溶栓預后的保護因素，見表3。

表3 影響急性腦梗死患者溶栓預后的多因素分析

3 討論

急性腦梗死的本質是血栓堵住血管，致使血流不通，造成局部腦組織缺血、壞死。因此，溶解栓子、盡快再通血管、恢復血流是治療急性腦梗死最迫切且明確的治療方法。但是溶栓治療后，恢復血流的缺血區由于再灌注引起的一系列反應，會對腦組織產生二次損害，即缺血再灌注損傷。可見，溶栓治療是一把雙刃劍，既能恢復血流、改善缺血，又會引起細胞凋亡。阿托伐他汀具有見效快、降脂作用強、持續時間長等優點，其主要作用包括降脂、抗動脈粥樣硬化、降血壓、拮抗炎癥反應、抗氧化損傷作用等，被認為是一種潛在的神經保護劑。本研究結果顯示，急性腦梗死患者靜脈溶栓時給予60mg阿托伐他汀，其第90天溶栓預后良好率明顯高于未服藥組。進一步作logistic回歸分析發現，聯合大劑量阿托伐他汀是急性腦梗死患者靜脈溶栓預后的保護因素，與Ni等[10]、Flint等[11]研究結果一致；同時表明溶栓時聯合60mg阿托伐他汀治療急性腦梗死并不會增加患者癥狀性顱內出血和病死風險，與相關研究結果也一致[4-6，12-13]。本研究結果顯示，溶栓前NIHSS評分是急性腦梗死患者靜脈溶栓預后的危險因素，即早期病情嚴重程度與預后相關。然而，他汀類藥物在急性腦梗死患者溶栓時獲益的機制與降脂作用無關，筆者推測可能通過以下機制來保護神經，減少缺血再灌注損傷：下調組織因子、血管性血友病因子及蛋白酶激活受體，減少激發的微血栓形成、炎性反應，引起血管擴張并增加顱內血流，促進血管新生，改善側支循環，減少自由基生成，降低對神經元的細胞毒性損害，同時增強rt-PA的活性，降低rt-PA抑制劑活性，抑制rt-PA引起出血的相關分子信號通路，阻止基質金屬酶表達上調，減輕血腦屏障破壞，減少出血的發生[3，14-17]。相關研究表明，他汀類藥物的神經保護作用存在時間、劑量效應關系，即治療早、劑量大，預后改善佳[18-19]。

綜上所述，大劑量阿托伐他汀（60mg）聯合rt-Pa治療急性腦梗死的療效較好，能有效改善患者預后，且不增加癥狀性顱內出血及病死的風險，值得在臨床上推廣。但本研究存在一些局限性，如樣本量較小、溶栓時即服用60mg阿托伐他汀、未分析其對溶栓預后的影響是否存在時間與劑量關系等。