不同分子亞型乳腺癌的MR表現

文潔 康文焱 鄧文明 楊倩 劉周 李麗韋素嵐 鐘貽洪 羅德紅

作者單位：518116 深圳 1國家癌癥中心/國家腫瘤臨床研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院深圳醫院；100021 北京 2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院

在全球范圍內，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤［1］，其治療方案及預后與其分子亞型密切相關。乳腺癌分子亞型是根據其不同的分子特征進行分型，臨床主要依據免疫組化方法檢測雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）和細胞增殖因子 Ki-67，將乳腺癌分為Luminal A、Luminal B型、HER-2過表達型及三陰性［2］。目前乳腺癌的分子亞型主要依據術后或穿刺活檢免疫組化進行診斷，均為有創性檢查。研究表明乳腺磁共振（magnetic resonance，MR）檢查對乳腺癌分期的定性診斷及新輔助化療的療效評估具有重要意義［3］。MR形態學和血流動力學與乳腺癌預后指標存在一定相關性［4］。本文主要觀察不同分子亞型的乳腺癌MR表現并探討其差異性，以期尋找新的分子亞型診斷方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年4月至2018年12月在中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院行乳腺MR檢查的乳腺癌患者。納入標準：⑴乳腺MR檢查前未經新輔助化療、放療或手術治療的患者；⑵MR檢查后經手術或穿刺活檢病理證實為乳腺癌的患者，并進行病變的免疫組化相關檢查。排除標準：⑴病灶太小（小于5mm）無法測定ADC值的患者；⑵囊腫、血腫等無強化病變，無法繪制時間信號強度（time-signal intensity curve，TIC）曲線的患者。最終共69例乳腺癌患者符合標準納入研究，年齡27～76歲，平均48.8歲。

1.2 MR檢查方法

采用西門子1.5T超導磁共振掃描儀，8通道乳腺專用磁共振線圈，患者取俯臥位，雙側乳腺自然懸垂于乳腺專用線圈內。掃描序列及相關參數如下：⑴常規MR掃描。軸位為T1WI平掃不壓脂序列（TR=234ms，TE=4.76 ms，矩陣 269×256，帶寬=220，層厚=5 mm，NEX=1），T2WI壓脂序列（TR=4 000 ms，TE=59 ms，矩陣 378×320，帶寬=252，層厚=5 mm，NEX=2）；矢狀位T2 壓脂序列（TR=3 580 ms，TE=77 ms，矩陣 192×256，帶寬=260，層厚=4 mm，NEX=1）。⑵擴散加權成像掃描。軸位為掃描層面同軸位壓脂序列，采用單次激發 EPI序列（SE-EPI），b 值分別取 0、800 s/mm2。⑶動態增強掃描。注射顯影劑（Gd-DTPA），注射速率為2～3 mL/s，按 0.2 mL/kg計算劑量；采用3D橫斷位乳腺容積無間隔掃描技術進行掃描，TR/TE由機器自動設定，帶寬=410，層厚=1.5 mm，每期掃描時間40～60 s，1 期平掃，9 期增強。

1.3 圖像處理及數據分析

由2名經驗豐富的乳腺放射學診斷醫師對病灶增強后的形態、邊緣、強化方式進行記錄分析，有爭議則共同協商解決。將MR掃描獲得的圖像傳至后處理工作站，對病變顯示最大層面的腫瘤組織測量ADC值，繪制感興趣區（region of interest，ROI），避開出血、囊變及壞死區，每次測量重復3次取平均值。在病灶實性強化明顯區域繪制ROI，自動生成TIC曲線。TIC曲線類型［5］：Ⅰ型持續型（≥10%初始增強的持續增強）、Ⅱ型平臺型（峰值達到±10%初始增強后的恒定信號強度）或Ⅲ型廓清型（峰值增強后的降低信號強度＞10%初始增強）。病變早期強化率由增強后早期信號強度（SI后）及增強檢查前信號強度（SI前）計算，病變早期強化率=（SI后-SI前）/SI前×100%。

1.4 病理指標

所有病例均由手術或穿刺活檢病理證實，并行免疫組化進行分子分型。分子分型根據2017年St Gallen專家共識會議標準［2］進行判讀，ER和PR的結果判斷標準如下：陽性腫瘤細胞≥10%為陽性，＜10%為陰性。HER-2免疫組化染色（-）或（+）判斷為陰性，（+++）判斷為陽性；若結果為（++），進一步行FISH試驗，FISH試驗為陽性則判定為HER-2陽性，相反則為陰性。

1.5 統計學處理

采用SPSS 20.0軟件進行數據分析。計數資料間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，計量資料組間比較采用單因素方差分析，若整體差異有統計學意義，進一步的多重比較采用Bonferroni檢驗。以雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同分子亞型乳腺癌的基本信息

不同分子亞型乳腺癌的病理學判定結果見表1。69例乳腺癌患者共獲得病灶85個，且病理類型均為原發性乳腺癌，其中Luminal A型乳腺癌患者9例，共12個病灶；Luminal B型乳腺癌患者40例，共51個病灶；HER-2過表達型乳腺癌患者10例，共12個病灶；三陰性乳腺癌患者10例，共10個病灶。其中，3例為雙側乳腺癌，雙側病變分子亞型均相同。

本組病例中共62例患者76個病灶呈腫塊樣強化病變，其中Luminal A型乳腺癌有8例，11個病灶；Luminal B型乳腺癌35例，44個病灶；HER-2過表達型乳腺癌9例，11個病灶；三陰性乳腺癌10例，10個病灶。

2.2 不同分子亞型乳腺癌中腫塊樣強化病變的MR形態學表現

依據最新版乳腺磁共振檢查及診斷規范專家共識［6］對呈腫塊樣強化病變的不同分子亞型乳腺癌的形態、邊緣及內部強化方式進行描述，結果見表2。

由表2可知，不同分子亞型乳腺癌的形態差異有統計學意義（χ2=17.006，P=0.002），其中三陰性乳腺癌形態表現為圓形的比例明顯大于其他三組乳腺癌（40.00%vs10.61%；χ2=6.390，P=0.033）；但形態表現不規則的比例均小于其他三組乳腺癌，與Luminal A型和LuminalB型乳腺癌比較，差異具有統計學意義（χ2=7.219，P=0.012；χ2=5.479，P=0.033），但與 HER-2 過表達型乳腺癌比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。不同分子亞型乳腺癌的邊緣差異亦有統計學意義（χ2=25.502，P=0.001），其中三陰性乳腺癌邊緣清晰比例顯著大于其他三組乳腺癌（60.00%vs10.61%；χ2=14.942，P=0.001）；三陰性乳腺癌和HER-2過表達型乳腺癌邊緣呈毛刺比例均明顯小于Luminal A型乳腺癌（χ2=8.240，P=0.008；χ2=8.441，P=0.007） 和 Luminal B 型乳腺癌（χ2=9.214，P=0.008；χ2=9.992，P=0.003）。不同分子亞型乳腺癌的內部強化方式差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 不同分子亞型乳腺癌的病理學判定結果Tab.1 Pathological interpretation of different molecular subtypes of breast cancer

表2 不同分子亞型乳腺癌腫塊樣強化病變的MR形態學表現Tab.2 MR morphological characteristics of mass-like enhanced lesions in different molecular subtypes

2.3 不同分子亞型乳腺癌MR的動態增強曲線類型及早期強化率

三陰性乳腺癌的早期強化率低于Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型，但差異無統計學意義（P＞0.05）。4種分子亞型乳腺癌的TIC曲線均以Ⅱ型平臺型及Ⅲ型廓清型為主，且不同分子亞型乳腺癌的TIC曲線類型差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 不同分子亞型乳腺癌的ADC值比較

三陰性乳腺癌的ADC值低于Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型乳腺癌，但差異無統計學意義（F=0.504，P=0.681）。不同分子亞型乳腺癌的ADC值（b值取800 s/mm2）詳見表 4。

表3 不同分子亞型乳腺癌的TIC類型及早期強化率Tab.3 TIC types and early enhancement rates in different molecular subtypes of breast cancer

表4 不同分子亞型乳腺癌的ADC值Tab.4 ADC values in different molecular subtypes of breast cancer

3 討論

乳腺癌是一種高度異質性疾病。PEROU等［7］提出根據免疫組化ER、PR、HER-2及 Ki-67表達情況，可將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型及基底細胞型/三陰性乳腺癌。研究表明不同分子亞型乳腺癌的治療方式及預后差異較大［2］。Luminal A型乳腺癌內分泌治療有效，但對化療不敏感；Luminal B型乳腺癌內分泌治療有效，而化療敏感性易變；HER-2型乳腺癌對分子靶向治療有效；而三陰性乳腺癌對內分泌治療及抗HER-2分子靶向治療均無效，但對化療敏感［8］。目前，以分子分型為依據進行個體化治療是腫瘤精準治療的趨勢。MR檢查是乳腺病變最常用的補充檢查方法，具有多序列、多參數、高組織分辨率以及無電離輻射等優點，且雙側乳腺可同時成像，利于檢出多灶性/多中心病灶或檢出對側乳腺癌，被認為是目前診斷乳腺癌及評估其治療反應的最佳成像方式［9］。

有研究表明，具有生物侵襲性的三陰性乳腺癌可能表現為相對良性的形態學特征（呈圓形，邊緣光整）［10］，而 LEE 等［11］研究發現，三陰性乳腺癌更易出現環形強化。在Luminal型乳腺癌的研究中，有研究者將乳腺癌邊緣分為光滑及不規則兩種，認為不規則的腫塊邊緣與Luminal型乳腺癌相關［12］。而徐慧等［4］研究結果表明，MR形態、邊緣、內部強化與預后因子HER-2無明顯相關性。本研究結果顯示不同分子亞型乳腺癌的形態和邊緣差異有統計學意義，而內部強化方式差異無統計學意義。其中，三陰性乳腺癌多表現為圓形和不規則形態且形態表現為圓形的比例明顯大于其他三組乳腺癌，清晰邊緣，環形強化，與上述文獻［10-11］報道結果基本一致。而Luminal A型、Luminal B型和HER-2過表達型多表現為不規則形態，邊緣不清晰（包括不規則和毛刺），不均勻強化，且Luminal型乳腺癌邊緣不清晰比例大于HER-2過表達型，推測邊緣不清晰可能與Luminal型乳腺癌有關。此外，HER-2過表達型乳腺癌邊緣多表現為不規則。有研究報道邊緣不規則腫塊中，其邊緣尚無毛刺改變常提示腫瘤浸潤性生長［6］，但本研究因樣本量較小，HER-2過表達型乳腺癌所占比例較低，有待增加樣本量進一步驗證。

MR血流動力學參數對鑒別乳腺良、惡性腫瘤有一定作用［4］，但與乳腺癌分子預后指標的相關性存在爭議。部分學者認為不同分子亞型乳腺癌的TIC曲線具有一定差異性。KAWASHIMA等［12］研究報道Luminal A型乳腺癌更易出現平臺型TIC曲線及2 min內較低的相對信號增強（即早期強化率），Luminal B型、HER-2過表達型更易出現廓清型TIC曲線及2 min內較高的相對信號增強，而三陰性與非三陰性TIC曲線及相對信號增強無差異。而部分研究者［13］認為三陰性乳腺癌的TIC曲線與其他分子亞型乳腺癌無明顯差異。另有研究表明［4］，信號增強率可以預測淋巴結轉移狀態，但與預后因子ER、PR、HER-2及Ki-67等的表達無明顯相關性。在本組研究中，不同分子亞型乳腺癌的TIC曲線類型及早期強化率的差異亦不顯著。

有學者認為細胞增殖指數與ADC值具有一定的相關性，如MORI等［14］認為Ki-67低表達與高表達患者的ADC值差異有統計學意義。但KIM等［15］分析275例單側乳腺癌患者的術前MRI表現，發現高Ki-67與低Ki-67表達乳腺癌患者ADC值無顯著性差異。SUROV等［16］亦認為ADC值不能作為乳腺癌增殖活性和（或）腫瘤分級的替代標志物。本研究亦未發現不同分子亞型乳腺癌中ADC值具有差異，提示ADC值不能鑒別乳腺癌的不同分子亞型。

不同分子亞型乳腺癌的MR表現有一定區別，MR表現為圓形、邊緣清晰及環形強化有利于三陰性乳腺癌診斷，Luminal A型、B型乳腺癌更多表現為不規則形、邊緣毛刺及不均勻強化，HER-2過表達型更多表現為不規則形、邊緣不規則及不均勻強化；但4種分子亞型乳腺癌的TIC曲線、早期強化率及ADC值無明顯差異，因此目前尚不能依據MR表現直接預測乳腺癌的分子亞型。鑒于本研究為單中心研究且樣本量較小，有關結論尚需進一步研究。