冠狀動脈介入術后發生肝素誘導的血小板減少癥抗栓治療的藥學監護

管文婕，陳慧慧，汪 濤，張晨晨，陳延杰,朱 捷

(中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇一醫院藥劑科，安徽 合肥230031)

抗血小板和抗凝治療是急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)及經皮冠脈介入術(PCI)治療的關鍵，肝素類藥物目前被臨床上廣泛應用于PCI術期抗凝[1]。肝素誘導的血小板減少癥(HIT)是在治療過程中少見但可能嚴重危及生命的藥物不良反應，多數患者會出現一過性和持續性的血小板減少，少數出現出血或血栓栓塞并發癥[2]，需要及時的診斷和治療。本案結合1例急性心肌梗死(AMI)患者PCI術后HIT合并靜脈血栓的臨床處理進行討論，旨在提醒醫師和藥師加強對該類患者的監護。

1 病例資料

患者，男，69歲，體重55 kg，因突發胸痛2 h于2018年3月22日入院。患者01：30左右與朋友打牌時出現胸痛，位于胸骨后，手掌大小范圍，放射至左肩部，伴出汗，至急診就診，查心電圖示Ⅱ、Ⅲ、aVF導聯ST段抬高，診斷為“急性心肌梗死”收住入院。既往有“高血壓”病史10年，長期服用阿司匹林、氯吡格雷、培哚普利；有吸煙史35年，每日20支；有飲酒史，平均每日2兩。

入院診斷：①冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；急性心肌梗死，Killip I級。②高血壓3級(極高危)。

2 住院期間主要臨床信息及治療經過

患者入院當日急行PCI術植入支架一枚，術中給予普通肝素抗凝治療。術后繼續使用阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素鈉抗栓治療。第5日患者出現右下肢靜脈血栓，臨床藥師根據Crusade模型評估出血風險，制訂并及時調整抗凝方案。第13日患者雙下肢腫痛緩解，血小板恢復正常，建議加用華法林治療。第18日，停用阿加曲班，單用華法林治療。第19日病情穩定予以出院。住院期間重要的臨床信息和治療經過見圖 1。

圖1 患者住院期間重要臨床信息及主要治療時間軸 Hb.血紅蛋白；PLT.血小板；AST.天門冬氨酸氨基轉移酶；LDH.乳酸脫氫酶；CK-MB.肌酸激酶同工酶；CK.肌酸激酶；CTnT.肌鈣蛋白T；CTnI.肌鈣蛋白I；LAD.前降支；RCA.右冠脈；INR.國際標準化比值；APTT.活化部分凝血活酶時間

3 討論

3.1 HIT診斷及評分

HIT是肝素類抗凝劑常見的嚴重不良反應。主要表現為某些患者在肝素治療過程中，發生血小板計數進行性降低，常分為兩種類型。Ⅰ型 HIT 是指肝素直接使血小板聚集，在治療的最初幾天發生輕度血小板減少，血小板計數常<150×109/L，罕見<100×109/L，原因不明，為非免疫性良性HIT；Ⅱ型 HIT 的發病與免疫反應有關，發生于首次用藥后5～7 d，血小板計數常低于100×109/L ，停藥5～7 d或1個月后 ，血小板計數升至正常，可以出現血栓并發癥，是由于應用肝素后產生抗體Ig，與 Fc受體結合，激活血小板使之聚集，血液呈高凝狀態，終致血栓形成[3]。臨床上主要參考2006年加拿大與德國發起的臨床判斷肝素引起血小板減少可能性的評分系統(Warkentin 4Ts)[4]來評價患者HIT發生的可能性，并作為治療方案調整的依據。

該患者由于AMI入院，監測血小板值正常，無放化療后、重癥感染、自身免疫性疾病等，住院期間檢查骨髓指標正常，排除血液疾病。患者PCI術后第5天出現血小板減少，由初始的血小板計數209×109/L減少至52×109/L，合并出現下肢靜脈血栓。立即停用低分子肝素鈉7 d后，血小板計數逐步恢復正常。分析患者整體藥物治療過程，臨床藥師認為該患者可能的相關藥物因素有：阿司匹林、氯吡格雷、肝素、低分子肝素。該患者于外院長期服用阿司匹林、氯吡格雷并未出現血小板減少及出血的并發癥，在入院時及PCI之前血小板計數均正常，考慮阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板減少可能性小，結合患者出現血小板減少的表現及時間節點，基本排除這兩種藥物。患者術中使用肝素，術后換用低分子肝素，兩種肝素類藥物依賴性血小板抗體存在交叉反應。同時根據Warkentin 4Ts評分：該患者血小板計數下降>50%，計2分，血小板下降時間在 5～14 d內，計2分，明確的新靜脈血栓形成，計2分，可能其他血小板減少原因，計1分，累計評分7分，HIT的發生率為40%～80%，高度懷疑該患者為肝素類藥物引起Ⅱ型HIT。如確診還需結合抗體-PF4檢測陽性[5]，由于醫院實驗室檢查的限制，未能進行相關抗體的監測。

3.2 患者抗栓藥物治療方案調整及分析

3.2.1初始抗栓治療方案的選擇

患者系AMI入院，為心源性猝死高危人群，藥師利用GRACE及Crusade模型進行死亡風險及缺血、出血風險評估[6]。GRACE評分為141，院內死亡風險為高危，出院后6個月死亡風險為8%，根據ACS-TIMI評分為4分，為中危。Crusade評分為11分，出血風險3.1%，為極低危。患者入院后給予阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg嚼服，強化抗血小板治療，術中給予普通肝素抗凝，術后給予低分子肝素鈉持續抗凝治療，PCI術后在無禁忌癥的情況下給予至少1年的阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板藥物方案合理[1]。

3.2.2出現HIT后抗凝藥物的調整

患者術后出現HIT并發靜脈血栓，根據2013年美國血液病協會臨床實踐指南提出[7]，HIT初始治療應停用肝素類藥物及靜脈留置針所用的含肝素的封管液。并立即開始替代抗凝治療。推薦使用非肝素類抗凝劑有多種，如阿加曲班、達肝素鈉、磺達肝癸鈉、比伐盧定、來匹盧定等，臨床藥師查閱文獻[8-9]比較了幾種我院藥物目錄中可替代的抗凝藥物特點，磺達肝癸鈉半衰期較長且增強抗凝血酶的作用使凝血Ⅹ因子失活，可用于HIT無直接凝血酶抑制劑選擇時的替代抗凝。比伐盧定具超短的半衰期且凝血酶抑制作用具可逆性，常被用于介入治療時的術中抗凝。阿加曲班為直接凝血酶抑制劑，不依賴抗凝血酶，不存在與肝素抗體的交叉反應，通常用于重癥患者，半衰期相對短，主要在肝臟代謝，可改善國際標準化比值并延長活化部分凝血酶原時間。上述3種藥物中，美國食品和藥物管理局(FDA)只批準了阿加曲班及比伐盧定用于HIT患者。2012年美國胸科醫師學會指南也只批準了阿加曲班或比伐盧定用于行PCI的急性或亞急性HIT患者。有關ARG 216、ARG 310和ARG 311 3項研究的薈萃分析[10]顯示，91例存在HIT或肝素抗體并接受PCI的患者，應用阿加曲班治療97.8%的患者能發揮快速、有效的抗凝作用，而不增加出血風險。所以該患者選用了阿加曲班替代抗凝合理。

在使用阿加曲班的過程中，臨床藥師考慮該患者PCI術后，建議初始劑量給予1.0 μg/(kg·min)的起始劑量泵入，此后約4 h監測APTT一次，給予劑量調整，抗凝目標為APTT延長1.5～3.0倍[11]，醫師采納。患者APTT基礎值為38s，首劑使用后，APTT達121 s。將阿加曲班劑量減至0.8 μg/(kg·min)，第二日監測APTT為113 s，再次減量至0.6 μg/(kg·min)，APTT為105 s，已經達至APTT延長1.5～3.0倍的范圍內，同時監測患者有無腸道出血，皮下出血等情況。

患者入院第13天雙下肢無腫痛，病情穩定，血小板計數恢復正常，有出院訴求。考慮出院帶藥方便性，醫師擬給予新型口服抗凝藥利伐沙班。臨床藥師比較了利伐沙班和華法林對該患者的用藥優勢，認為利伐沙班雖然具有高度選擇性，直接的Ⅹa因子抑制劑對血小板聚集無直接作用，不影響止血過程。但與華法林相比，利伐沙班在降低全身性栓塞風險方面有效性數據有限[12]，同時利伐沙班與血漿蛋白結合率高，一旦發生出血不良反應，無法透析清除，且無特異性拮抗劑，因此利伐沙班可能不是最好的選擇。而華法林被指南主要推薦為血栓的基礎抗凝治療，且價格便宜，調整好劑量后，用藥比較安全。告知患者情況后，患者同意使用華法林，并愿意配合INR的監測。根據《2013美國血液病學會臨床實踐指南：成人疑似肝素誘導性血小板減少癥的評估與管理》[7]中其華法林的過渡治療方法：阿加曲班加用華法林2.5 mg po qd治療中，當INR>4，停用阿加曲班；當INR<2，重新啟動阿加曲班。而對照該患者阿加曲班聯用華法林6 d后監測INR值>2的情況，單用口服華法林抗凝治療即可。HIT并發靜脈血栓的患者，可連續應用3個月抗凝藥物[13]，抑制血栓蔓延，利于血栓自溶和管腔再通，降低肺栓塞的發生率和病死率[14]。

3.2.3出現HIT后抗血小板藥物的調整

患者發生HIT后雙聯抗血小板藥物未停用，鑒于入院前已使用較長時間阿司匹林和氯吡格雷，且這兩種藥物引起的血小板減少起病緩慢，常在用藥一段時間后發生，血小板減少程度較輕，常以皮膚、牙齦出血為主要表現[15]，因此排除這兩種藥物引起的血小板減少。考慮患者PCI術后支架植入需使用雙聯抗血小板藥物預防支架內血栓，治療難點在于是否適宜加用抗凝藥物三聯抗栓(阿司匹林+氯吡格雷+阿加曲班)。臨床藥師進一步分析該患者病情，評估出血風險，但GRACE評分系統未將靜脈血栓作為缺血的危險因素考慮，因此對于該患者而言，可能低估了其缺血的風險。該患者抗凝治療能夠減少心血管事件的發生率，降低肺栓塞的發生率和病死率，因此，建議維持原治療方案，加強出血監護，同時加用質子泵抑制劑，盡可能減少出血并發癥的發生。

3.2.4出院抗栓方案調整

AMI支架術后常規選用雙聯抗血小板方案，而靜脈血栓常規應用華法林口服抗凝。該患者AMI合并靜脈血栓，住院期間給予抗血小板聯合抗凝治療，雖然出血風險可能會增加，但住院期間可以通過臨床監測預防不良事件的發生。歐洲的多中心隨機對照WOEST研究表明[16]：對于長期接受口服抗凝藥治療的PCI患者，華法林聯合氯吡格雷的雙聯抗栓治療安全性優于阿司匹林、氯吡格雷聯合華法林三聯抗栓，可以明顯降低出血事件發生率，而不增加血栓事件發生率。該患者出院帶藥，臨床藥師建議PCI術后滿一個月可改用氯吡格雷聯合華法林治療，注意隨訪，醫師采納。囑患者出院后按時按量服用藥物，氯吡格雷至少服用一年，華法林根據INR結果的穩定性2周監測1次，穩定后可每4周監測1次，3月后來院復診靜脈血栓情況，確定華法林是否繼續使用[17]。囑患者注意觀察是否有出血情況，皮膚有無出血點或瘀斑、牙齦有無出血，有無黑便等。

4 HIT患者藥學監護

對于罕見的HIT，應該早期做好評估和監測可以降低血栓及出血風險。該急性心肌梗死PCI術后出現血小板減少合并靜脈血栓患者，醫生和臨床藥師可以做到以下幾點監護：①患者入院抗栓治療前，進行相應的風險評估，給予適宜的抗栓藥物，如需更換抗栓方案時需結合患者自身情況及藥物因素綜合分析。②評估發生HIT的風險大于1%的患者[11]，用藥開始需監測血小板計數，用藥后的4～14 d內，每隔2～3 d計數血小板一次，一旦發現血小板計數下降≥50%或呈進行性下降趨勢，無論是否伴有血栓形成，都應立即停用肝素類藥物，并拔除使用肝素沖洗的血管內留置導管以免出現更嚴重的血栓并發癥。③注意監測患者是否存在出血情況，如皮下瘀斑、黑便、尿隱血及牙齦出血等。

5 總結

本案例是一例急性心肌梗死PCI術后出現HIT合并靜脈血栓的患者，立即停用肝素類藥物，選擇阿加曲班替代抗凝治療，同時評估風險，維持雙聯抗血小板方案，既發揮了快速有效的抗栓效果，又未造成出血的發生。出院后停用阿加曲班換用華法林口服抗凝，PCI術后1月選擇華法林聯合氯吡格雷抗栓治療，3個月后復查隨訪。在該患者的治療過程中，臨床藥師查閱了很多HIT相關文獻，積極協助醫生排查血小板減少的原因，根據患者的病情對抗栓治療方案提出了個體化調整建議，對患者進行了藥學監護并做好溝通和用藥教育，保障了患者用藥安全、有效和經濟。