艾滋病新療法，聽上去很美

張田勘

《自然-通訊》最新上線了一篇艾滋病研究領域的重磅論文?？茖W家們開發了一種聯合療法，將持續遞送抗逆轉錄病毒的給藥系統與CRISPR-Cas9基因編輯技術相配合，清除了部分小鼠整合到人細胞中的HIV病毒。這“標志著在開發新療法，治愈人類HIV感染的路上，邁出了關鍵一步”。

這“關鍵一步”并非是說人類離征服艾滋病只有一步之遙，而是可能探索到了新的方向，說不定以后的路更長。

艾滋病治療的最大難處是，HIV在進入人體免疫T細胞進而削弱人體的免疫系統之時，還會把自身的DNA序列整合到免疫細胞的基因組中，或者藏匿于人體的多種部位。如果能完全清除人免疫細胞中整合進去的HIV，才算得上是根治或治愈了艾滋病。

根據這篇論文的描述，研究人員采用了兩種治療方式。一是美國內布拉斯加大學醫學中心與坦普爾大學劉易斯？卡茨醫學院的研究人員，研發了一種長效緩釋抗逆轉錄病毒的藥物（ART），將改良過的抗病毒藥物分子包裝在納米顆粒中，由納米顆粒將藥物送入HIV的藏身之處。這種給藥方式可以在數周內緩慢釋放藥物，能較長時間地抑制病毒活性。

第二種方法是，美國天普大學的研究人員，用基因剪刀CRISPR-Cas9，進入HIV入侵的T細胞內，“剪去”HIV的DNA片段。經過ART療法的緩慢抑制，HIV病毒復制已經處于較低水平，這時再啟用CRISPR-Cas9，發揮剪除HIV的作用。這是一種聯合療法。

這種聯合療法對13只確認感染了HIV的小鼠施用5周后，檢測了小鼠的血液、淋巴組織、骨髓和腦組織。結果顯示，接受聯合療法的小鼠，近1/3沒有檢測到HIV，可以被認為小鼠細胞和組織里的HIV被完全清除。

雖然不是所有小鼠體內的HIV都被清除，但這也是一項非常了不起的成果。有了這個結果，研究人員也希望能獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準，在2020年對人進行臨床1期試驗。

盡管如此，這只能說是一種有限的進步，因為，HIV有較好的藏匿之道，甚至能裝死，躲過藥物對其的殺傷，以及避開檢測。

此前，全球經過驗證的艾滋病治愈病例只有一例，即“柏林病人”蒂莫西？布朗（Timothy Brown）。他在2007年接受了有CCR5Δ32突變基因的骨髓移植后，迄今未在體內檢測出HIV，證明他的艾滋病的確治愈了。

美國的兩名“波士頓病人”也接受了類似“柏林病人”的骨髓移植療法8個月后，并且停用抗逆轉錄病毒藥物后幾周，體內的HIV消失了。

但是，其中一名停藥12周的病人，突然又檢測出HIV。另一名病人也在停藥32周后發現HIV回歸。由此，研究人員推測，由于移植的供者骨髓沒有CCR5Δ32突變基因，因而不能抗御HIV，一旦停藥較長時間，隱藏于患者體內的HIV又會死灰復燃，重新興風作浪。

同樣的問題出現在“密西西比病人”身上。2011年，美國約翰？霍普金斯兒童醫療中心的醫護人員，對一名HIV感染女嬰（母嬰垂直傳播導致的，稱“密西西比病人”）在出生后29天就進行了雞尾酒療法（抗逆轉錄病毒藥物），一直治療了18個月，然后檢測其體內的HIV為陰性。醫護人員對其停止治療后10個月，仍未在體內查到HIV。因此，在2013年，醫護人員宣布功能性治愈了這位“密西西比病人”。但是，2014年7月，對“密西西比病人”檢測發現，HIV卷土重來。

后來的研究結果揭開了其中的奧秘。HIV可以休眠和潛伏，而且可以潛伏到大腸和淋巴結的深處，還可以把自身整合進T細胞中。在發現有抗逆轉錄病毒藥物抑制它們時，它們會停止復制自身的DNA，像動物冬眠一樣裝死。如果這時進行檢測，是不會查到它們的活性的。這樣就誤導了醫生，以為HIV已被清除了。

因此，現階段美國研究人員在小鼠細胞中只清除了約1/3的HIV的DNA序列，并不意味著完全清除了HIV。即便這一聯合療法有效，也還要繼續提高基因剪刀剪除HIV的效果。如果能百分之百剪除HIV，或清除90%以上的HIV，再加上抗逆轉錄病毒藥物，或許能治愈艾滋病。

冷靜而客觀地看，美國這項研究的最大價值不在于是否明確了可以治愈艾滋病，而是從1983年首次在美國確認艾滋病以來，提出了最有可能征服艾滋病的思路，也就是對這種復雜的疾病不可能靠單一的手段就能戰勝，而是需要打“組合拳”：藥物、技術和疫苗，一個都不能少?，F在能看到的是，美國研究人員既采用抗逆轉錄病毒的藥物療法，又采用了基因剪刀這種全新的基因療法，向治愈艾滋病的路上，邁出了關鍵一步。

而且，藥物、技術和疫苗無論哪一種，也都不是簡單的事情，任何一種都有無數可能、無數路徑和方法。以技術而言，還包括骨髓移植治療，即便是基因療法，也有很多種方式。但是，只要是經過探索，就可能獲得經驗，至少能從試錯中得到啟示，可以探尋新的療法和改良現有的療法。

從走過的道路可以看到，骨髓移植治療艾滋病獲得了“無心插柳柳成蔭”的效果，主要是體現在“柏林病人”身上。而且，從隨后的骨髓移植療法也領悟到，如果不能移植有CCR5Δ32突變基因供者的骨髓，還是難以治愈艾滋病。進一步看，骨髓移植對一般的HIV感染者和艾滋病病人來說，除了配型困難（HLA配型）外，也極為昂貴，難以成為普通人能承受得起的常規療法。

在這個思路的提示下，研究者也曾大膽嘗試從病人體內取出一些細胞，然后在實驗室通過轉基因技術，把變異的CCR5基因引入病人的細胞，再把這些細胞培養成具有抗HIV能力的細胞，最后回輸病人體內。如果這些能抗HIV的具有CCR5Δ32突變基因的細胞在病人體內存活，進而不斷繁殖構建，成為新的細胞群并替代原來的無CCR5Δ32突變基因的細胞，就有可能像“柏林病人”那樣獲得治愈。

如果疫苗研發上有所突破，加之技術和藥物手段共同上陣，征服艾滋病指日可待。不過，即便疫苗和基因療法目前還不能成為常規療法，今天的藥物也已經能夠承擔控制艾滋病的重任了。僅憑抗逆轉錄病毒藥物療法，只要終生服用，可以讓HIV感染者和艾滋病患者活到正常人的壽命，達70歲左右。