我們都是鑲嵌人

袁越

一個普通身材的成年人是由40萬億～60萬億個細胞組成的，這些細胞全都來自同一個受精卵，并在細胞分裂的過程中逐步分化，變成了不同的組織和器官。所幸萬變不離其宗，這幾十萬億個細胞雖然形態不同，功能也各異，但基因組都是一樣的，所以這些細胞“心很齊”，甘愿為一個共同的目標而犧牲自己的私利。

以上是老教科書里的觀點，最新的研究發現，事實很可能遠比這個美好的愿景復雜得多。美國麻省總醫院的統計生物學家蓋德？蓋茨（Gad Getz）博士在2019年6月7日出版的《科學》（Science）雜志發表了一篇論文，指出每個人身體里的細胞基因組都是千差萬別的，我們都是基因層面上的鑲嵌人（Somatic Mosaicism）。

類似的研究以前就有人做過，但用的是基因組測序這個“笨辦法”。此法準確性雖然很高，但成本也很高，導致樣本范圍不夠廣。這次蓋茨博士另辟蹊徑，用每個細胞的RNA序列去倒推DNA序列。這個方法雖然限制性比較大，好在成本低廉，可以一次性研究好多個細胞樣本，范圍足夠廣。

蓋茨博士用這個方法研究了6700個細胞的RNA序列，來自大約500名個體的29個不同的人體組織，是迄今為止規模最大的鑲嵌體研究。結果顯示，人類細胞的基因組花樣繁多，彼此之間各不相同，是一個典型的鑲嵌體，其鑲嵌程度和細胞分裂的強度，以及是否和環境直接接觸有關。比如皮膚和食道內壁的細胞分裂次數相當頻繁，這些地方的細胞鑲嵌程度就要高一些。再比如，肺部組織和環境直接接觸，因此肺細胞的鑲嵌程度也要比其他組織高。

這個結果并不令人驚訝。因為DNA復制時偶爾會出差錯，環境中的誘變因素（比如紫外線照射和吸煙）也會增加DNA突變頻率，如果一個細胞的DNA復制出了差錯，而這個細胞又繼續復制下去的話，就會生出一群新的細胞，其基因組和原來的有所不同，這就是鑲嵌現象的來源。

令人驚訝的是這種情況發生的概率遠比過去估計的要大很多，幾乎所有的人體組織都是鑲嵌體。而這，就是癌癥的起源。

眾所周知，如果某個基因突變導致細胞分裂失控，其結果就是腫瘤。好在人體早就防到了這一招，進化出了一套監控系統，一旦發現細胞有異樣，立即出手將其殺死。問題在于，這套監控系統有時會失靈，癌癥就是這么得的。

目前來看，導致監控系統失靈的最大因素就是年齡，這就是為什么癌癥發病率和年齡強相關的原因。這里所說的年齡通常指的是戶口本上的年齡，但實際上人體內的每一個細胞的年齡都是不同的，因為有些細胞從來不分裂，它們的壽命和人的實際年齡一樣長。另一些細胞則一直在分裂，它們的年齡就要比人的實際年齡小很多。

那么，有沒有辦法測出單個細胞的實際年齡呢？美國索爾克研究所（Salk Institute）的馬丁？赫澤爾（Martin Hetzer）博士決定研究一下這個問題。他和同事們發明了一套雜交成像法（MIMS-EM），配合以適當的同位素標記，就可以測出動物體內任何一個細胞的年齡。

為了驗證這套方法的準確性，研究人員先測了測小鼠的腦細胞。已知哺乳動物的大部分腦細胞自生下來之后便不再分裂了，所以腦神經元的年齡和該動物的實際年齡應該是一樣的。實測結果表明這套方法是可靠的，測出來的小鼠腦神經元年齡與小鼠的實際年齡完全一樣。

接下來，研究人員運用這套方法測量了小鼠的肝臟和胰腺。這兩個器官此前都被認為是一直不斷地在更新的，它們的細胞理應都很年輕才對。但測量結果讓科學家們大吃一驚，這兩個器官內都能發現很多年齡和小鼠一樣大的細胞，說明這些細胞從小鼠生下來開始就不再更新了，而是一直活著。

赫澤爾博士將研究結果寫成論文，發表在2019年6月6日出版的《細胞新陳代謝》（Cell Metabolism）雜志上。這個結果說明哺乳動物細胞的復雜性遠比此前想象的要大很多，很多細胞看上去一模一樣，功能也差不多，但年齡卻相差極大，這就是細胞的“年齡鑲嵌”（Age Mosaicism）現象。此前只在低等生物中發現過這一現象，如今在小鼠這樣的高等生物中也發現了，說明這是生物界的常態，我們不但在基因層面上都是鑲嵌人，在年齡層面上也是。

從新陳代謝的角度來看，一個細胞的健康狀況和它的年齡沒有必然聯系。壯年哺乳動物的腦神經元雖然年齡已經很大了，但其新陳代謝的狀態和年輕時差不多，因為這些細胞內有很多抗衰老調控程序，負責維持細胞的健康水平，延緩衰老的速度。

已知哺乳動物體內有兩套非常重要的抗衰老調控程序，一套叫做雷帕霉素靶蛋白系統（mTOR），另一套叫做線粒體活性氧蛋白系統（ROS），兩套系統合起來可以解釋2/3的衰老指標變化。

美國邁阿密大學醫學院的克萊斯？瓦萊斯塔德（Claes Wahlestedt）博士決定研究一下這兩套調控程序的運行模式，結果發現，它們在50多歲之前一直非常活躍，一旦過了這個年齡段便會停止運行，不再保護我們了。

“人類的壽命在哺乳動物當中算是相當長的，原因就是我們的抗衰老分子調控程序非常復雜，這一點和人類相對復雜的基因組有關，說明我們的長壽是進化的結果。”瓦萊斯塔德博士解釋說：“但是，這套程序在50多歲之后就會自動關閉，說明進化本不希望我們活過50歲。”

瓦萊斯塔德博士將實驗結果寫成論文，發表在2019年6月6日出版的《衰老細胞》（Aging Cell）雜志上。這篇論文得出的結論聽上去很令人沮喪，但從進化的角度來看則是很有道理的。生命的基本單位是細胞，每個細胞的最大使命就是分裂，好讓自己的基因一代一代傳下去。多細胞生命的出現是進化史上的一個大事件，“自私”的細胞們首次決定團結起來，為了集體的利益克制自己的私心，就像一個國家一樣。

問題在于，每個細胞都有自己的“司令部”（基因），所以每個細胞本質上都是獨立的個體，是由不同基因、不同年齡的細胞組成的鑲嵌體，和一個國家并無差別。年輕的時候，為了整體的繁衍，每個細胞都遵守紀律，甘愿犧牲小我，成全大我。監控系統也盡職盡責，把所有不安定因素都消滅在搖籃里。一旦繁殖成功，也就是人過中年，這種使命感就不存在了。于是，細胞們的私心就開始膨脹，團結的氣氛蕩然無存，監控系統也開始老化，漏洞百出，最后的結局就是死亡。

好在此時新的個體已經長大，老一代的死亡正好給新一代騰出了地方，生命就是這樣一代一代走到今天的。明白了這個道理，你就不會害怕死亡了，因為我們本來就是鑲嵌人，死亡才是我們的終極命運。