李 云，張虹亞，陳紅霞

(安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031)

黃褐斑是發生于顏面部的一種獲得性色素增加性的損容性皮膚疾病，臨床表現為淡褐色、深褐色界限清晰的斑片，呈對稱性分布。本病多發于女性，尤其是育齡期女性，女性發病率明顯高于男性[1]。根據病因及皮損特點，黃褐斑屬于中醫學的“肝斑”“黧黑斑”“蝴蝶斑”等范疇。黃褐斑的病因復雜，治療周期長，見效慢，復發率高[2]，對患者的容貌、社交，甚至心理健康造成不同程度的影響。如何提高臨床療效，是皮膚科醫師研究探討的熱點。近幾年來，氨甲環酸治療黃褐斑取得良好的臨床療效，因此成為治療黃褐斑的常用藥物。本研究觀察微針導入氨甲環酸聯合疏肝活血湯治療氣滯血瘀型黃褐斑的臨床療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標準 ①符合中國中西醫結合學會皮膚性病專業委員會色素病學組擬定的黃褐斑診斷標準[3]，并符合《中醫病證診斷療效標準》[4]中關于氣滯血瘀型黃褐斑的診斷標準；②年齡20～50歲；③近3個月內未接受任何治療黃褐斑的藥物及其他治療方法者；④簽署知情同意書，自愿接受并堅持整個療程者。

1.2 排除標準 ①孕婦及哺乳期婦女；②患有糖尿病、甲狀腺功能亢進等內分泌疾病者；③合并肝腎及重要臟器功能不全者；④有嚴重藥物過敏及自身免疫疾病者；⑤自行隨意停藥，或者更換類似藥物者；⑥敏感性肌膚者；⑦停服避孕藥不足3個月者；⑧皮膚劃痕癥者；⑨從事戶外工作或不能做到防曬者。

1.3 一般資料 60例黃褐斑患者均為女性，來自2017年9月至2018年12月安徽中醫藥大學第一附屬醫院皮膚科門診，按隨機數字表法將其分為觀察組30例和對照組30例。觀察組年齡27～48歲，平均年齡(40.13±5.00)歲，病程3個月至13年，平均病程(5.14±2.48)年。對照組年齡26～49歲，平均年齡(39.80±5.56)歲，病程5個月至12年，平均病程(4.82±2.43)年。兩組患者年齡、病程比較，均無統計學差異(年齡：t=-0.244，P=0.808；病程：t=-0.495，P=0.622)，具有可比性。

2 治療

2.1 儀器和藥物 納晶微針導入儀，蘇州納通生物納米技術有限公司生產，納晶晶片型號3DL-G。氨甲環酸粉針劑(每支0.5 g)，由廣西梧州制藥集團股份有限公司生產，國藥準字H20030587。光動力醫用膠原蛋白面膜，由杭州新諧康醫療有限公司生產。

2.2 治療方法

2.2.1 對照組 給予疏肝活血湯顆粒劑口服，藥物組成：柴胡、黃芪、薏苡仁各15 g，香附、白術、當歸、白芍、雞血藤、白芷、白僵蠶、益母草各10 g，桃仁、紅花、玫瑰花各6 g。100 mL開水沖泡，溫服，每日1劑，早晚各服1次。中藥顆粒均由安徽中醫藥大學第一附屬醫院中草藥房提供。

2.2.2 觀察組 在對照組的基礎上采用納晶微針導入氨甲環酸治療。方法：患者清潔面部皮膚后，留取患者正面及左右兩側45°照片，常規無菌操作。將0.5 g的氨甲環酸針劑溶于0.9%的生理鹽水10 mL，配置成5%的氨甲環酸溶液。將氨甲環酸溶液涂于面部，同時用納晶微針依次按照額、面頰、鼻、口周、下頜順序呈米字型點按全面部，皮損區域可加大刺激強度，以微微滲血為度，其他部位輕微潮紅即可。結束后，立即用光動力膠原蛋白面膜冷敷15 min，以減輕局部紅腫刺痛，每周1次。

兩組治療均以4周為1個療程，3個療程后觀察臨床療效。治療期間，囑患者做好防曬保濕，調暢情志，避免服用光敏性藥物。

2.3 皮損評分方法和療效判定標準 參照《黃褐斑的臨床診斷和療效標準(2003年修訂稿)》[3],由2位皮膚科主治以上醫師對兩組患者治療前后黃褐斑皮損進行評分。

2.3.1 評分方法和標準 ①皮損面積評分：無皮損，計0分；皮損面積<2 cm2，計1分；皮損面積2～4 cm2，計2分；皮損面積>4 cm2，計3分。②皮損顏色評分：正常膚色，計0分；淡褐色，計1分；褐色，計2分；深褐色，計3分。總積分=皮損面積評分+皮損顏色評分。③下降指數計算方法：下降指數=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分。

2.3.2 療效判定標準 基本治愈：色斑面積消退率[(治療前色斑面積-治療后色斑面積)/治療前色斑面積×100%]≥90%，顏色基本正常，或下降指數≥0.8。顯效：60%≤色斑面積消退率<90%，顏色明顯變淡，或0.5≤下降指數<0.8。好轉：30%≤色斑面積消退率<60%，顏色變淡，或0.3≤下降指數<0.5。無效：色斑面積消退率<30%，顏色變化不明顯，或下降指數<0.3。

2.4 不良反應 記錄患者治療中出現的不良反應。

3 結果

3.1 兩組患者臨床療效比較 兩組臨床療效分布比較，差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組臨床療效顯著優于對照組。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

3.2 兩組患者治療前后皮損總積分比較 與治療前比較，兩組患者治療后皮損總積分均顯著降低(P<0.05)，且觀察組皮損積分降低值顯著大于對照組(P<0.05)。見表2。

3.3 不良反應 觀察組有2例患者第1次微針治療后，面部出現明顯紅腫，持續5 d完全消退。第2次治療后，囑患者連續3 d用生理鹽水冷敷面部，每次30 min，未再出現上述癥狀。觀察組和對照組均有1例患者口服中藥后，出現惡心癥狀，分析可能和患者空腹服藥有關，囑患者飯后30 min后服藥，未再出現惡心癥狀。本研究過程中無終止和脫落病例。

表2 兩組患者治療前后皮損總積分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

4 討論

黃褐斑是皮膚科一種常見性損容性疾病，易診難治?！峨y經·二十四難》記載：“手少陰氣絕，則脈不通，脈不通，則血不流，是色澤去，故面黑如黧?！惫庶S褐斑又成為“黧黑斑”。中醫認為本病發生與肝、脾、腎三臟關系密切，喻文球[5]認為肝臟功能失調是黃褐斑發病中尤為重要的因素，將本病分為肝郁氣滯證、肝郁血瘀證、肝腎陰虛證3種證型進行辨證論治，取得良好的臨床療效。王琦認為黃褐斑的發病，氣滯為因，血瘀為本，治斑先治瘀，故重用活血化瘀之藥，兼疏肝理氣之法治療[6]。劉麗琴等[7]用祛斑湯治療氣滯血瘀型黃褐斑54例，總有效率為81.5%。

本研究依據諸多文獻及中醫辨證論治原則，從肝、從血論治，自擬疏肝活血湯治療氣滯血瘀型黃褐斑，方中柴胡、香附疏肝行氣解郁；黃芪、白術、薏苡仁益氣健脾；桃仁、紅花、當歸、白芍、雞血藤補血養血、活血化瘀；當歸、益母草入血分有補血祛瘀調經之功效，玫瑰花不僅可以疏肝解郁，又因其“氣味芳香，輕宣上揚，善行上焦”特點，可以引藥上行頭面，增強藥物療效；《神農本草經》謂白芷“長肌膚，潤澤顏色，可作面脂”，是歷代醫家常用的美容藥物；白僵蠶有潤膚增白、滅黧消斑之功效。現代藥理研究表明，白芍、白芷、白僵蠶均對酪氨酸酶有不同程度的抑制作用[8]。全方選用疏肝解郁、補氣健脾、養血調經、活血化瘀之藥物，共奏疏肝活血、化瘀消斑之功效。

黃褐斑的發病機制目前尚未完全清楚，普遍認為和遺傳易感性、紫外線照射、炎癥反應、血管因素、皮膚屏障受損等有關[9]。針對其發病因素和相關機制，西醫治療包括去除誘因(防曬、藥物)、光電、化學剝脫術、藥物治療、微針治療等。內服主要有氨甲環酸、谷胱甘肽、維生素C等，外用藥物有維甲酸、熊果苷、壬二酸、氫醌等。激光治療存在色素沉著、色素減退甚至色素脫失的風險，且治療有一定局限性，不作為治療黃褐斑的首選方法?；瘜W剝脫術后皮膚易出現紅腫、結痂、敏感的癥狀，亞洲人皮膚色沉的風險大，部分患者對此治療較為排斥，接受度不高。

氨甲環酸用于黃褐斑的治療已有30多年歷史，隨著學者們對氨甲環酸不斷深入地研究，證實了其治療黃褐斑的有效性，氨甲環酸也因此成為治療黃褐斑的首選藥物。氨甲環酸又名止血環酸，是一種抗纖溶止血藥，其結構和酪氨酸相似，其通過競爭性結合酪氨酸酶，而酪氨酸酶是黑色素形成的關鍵酶，從而抑制酪氨酸酶活性，阻斷黑色素形成的反應鏈，并最終減少黑色素的生成。KANG等[10]研究發現，黃褐斑皮損真皮層血管數量較正常皮膚增加，提示血管因素參與了黃褐斑的發病。研究表明，氨甲環酸可以抑制黃褐斑皮損內的血管生成，減少紅斑及血管數量[11]，但單一口服氨甲環酸治療黃褐斑，周期長，見效慢，因此臨床上多采用口服氨甲環酸聯合其他治療手段縮短治療周期，提高臨床療效。

口服氨甲環酸會導致一部分女性患者月經量減少[12]，因此學者們開始對外用氨甲環酸進行探索性研究。然而外用氨甲環酸很難穿透皮膚屏障，被皮膚所吸收。如何解決透皮吸收問題，成為學者們研究的方向。1998年，HENRY等[13]首次將微針技術應用于透皮給藥領域，微針短時間內在皮膚表面創建很多微細通道，打破皮膚屏障，讓藥物沿通道直達治療皮損區域，大大提高了藥物的透皮吸收率[14]。多項研究表明，微針可加快皮膚毛細血管血流，促進表皮細胞的新陳代謝及組織代謝。近幾年，微針技術因其有創面小、恢復快、促滲透強等優點，成為美容領域的研究熱點。孫慧等[11]采用微針導入氨甲環酸聯合Q開關1 064 nm激光治療黃褐斑，起效快，臨床療效好。

納晶微針術后皮膚會出現潮紅、滲血、輕微刺痛等癥狀，術后護理對于減輕和緩解這些癥狀尤為重要。膠原蛋白貼敷料能夠刺激上皮細胞再生，有利于改善表皮細胞微循環，促進皮膚的新陳代謝，具有良好的修復作用[15]。膠原蛋白能營造相對密閉濕潤環境，加快創面愈合速度[16]。本研究中使用的膠原蛋白面膜，為人源型膠原蛋白，其毒性低、生物兼容性良好、安全性高，具有保濕、修復、止血、預防及減輕色沉的作用[17]。紫外線照射是誘發和加重黃褐斑的一個重要因素，故本研究的觀察組和對照組均囑患者治療期間做好防曬。

目前，黃褐斑的多元聯合治療成為治療趨勢。本研究中的觀察組將中藥口服和西醫外治相結合，標本兼治，臨床療效和皮損積分改善均優于對照組。觀察組微針治療后，出現暫時性潮紅、灼熱、微刺痛，但患者可耐受，且創傷小，恢復快，不良反應少，具有一定的臨床指導意義。在研究過程中發現，觀察組的起效時間較對照組快，患者的膚質和光澤度均得到不同程度的改善，這可能與微針啟動皮膚創傷修復機制，促進膠原纖維重塑有關，尚需要大量的臨床數據進一步證實。微針導入氨甲環酸聯合疏肝活血湯治療黃褐斑的長期療效及復發率有待進一步研究。