癥狀性華氏巨球蛋白血癥患者的臨床特征及預后影響因素分析

李延娟，張 澍，桑麗娜，湯 平，陳 黎，陳丹丹，孫 玲

鄭州大學第一附屬醫院血液科 鄭州 450052

華氏巨球蛋白血癥(Waldenstr?m′s macroglobulinemia，WM)是以淋巴漿細胞浸潤骨髓同時伴血清單克隆性免疫球蛋白IgM增高為特點的惰性成熟B細胞淋巴瘤[1]。該病是一種相對少見的淋巴瘤，占血液系統惡性腫瘤的1%～2%，臨床上易誤診[2]。無癥狀WM患者不需治療，當出現高黏滯血癥、神經病變、冷凝集病、癥狀性器官腫大、淀粉樣變性、冷球蛋白血癥、與疾病相關的血細胞減少及淋巴結增大等癥狀時應進行治療。現對我院確診的60例癥狀性WM進行回顧性分析，以期為癥狀性WM的診治提供理論依據。

1 對象與方法

1.1研究對象收集2012年2月至2018年7月于鄭州大學第一附屬醫院確診的60例癥狀性WM患者的資料，患者均符合文獻[3-4]的診斷標準。其中18例行MYD88基因檢測。60例中男43例，女17例，年齡41～78歲，中位年齡為60.5歲。

1.2觀察指標記錄患者臨床癥狀、體征及實驗室檢查結果等。

1.3危險分層及并發癥診斷標準根據WM的國際預后評分系統(WPSS)進行危險分層[5]。危險因素包括年齡>65歲、血紅蛋白≤115 g/L(貧血)、血小板≤100×109個/L(血小板減少)、β2微球蛋白>3 mg/L、IgM>70 g/L。低危：0或1個危險因素且年齡≤65歲；中危：2個危險因素或者年齡>65歲；高危：危險因素多于2個。并發癥診斷標準[6-7]： 繼發性IgM相關性周圍神經病(IgM-PN)表現為典型的四肢感覺異常、站立不穩，排除其他原因導致的周圍神經病； 繼發性淀粉樣變性為活檢組織剛果紅染色示蘋果綠雙折光/剛果紅染色陽性。

1.4MYD88及CXCR4基因檢測共收集18例WM患者的骨髓標本，送天津協和華美醫學診斷技術有限公司，經CD19單抗磁珠分選后提取總DNA，采用實時定量PCR檢測MYD88基因；其中2例行CXCR4基因檢測。

1.5治療治療方案分為兩類。新藥方案：將包括利妥昔單抗、硼替佐米、沙利度胺、來那度胺的治療方案定義為新藥方案；將氟達拉濱、長春新堿、苯丁酸氮芥、環磷酰胺為主的治療方案定義為傳統方案。

1.6隨訪方式根據患者病房及門診就診記錄進行隨訪，隨訪不全者通過電話隨訪。隨訪截至2018年10月。

1.7統計學處理采用SPSS 21.0處理數據。根據淋巴細胞絕對值、血漿白蛋白(albumin,ALB)、血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平和IgM、IgA、IgG及危險分層、化療方案的不同，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并行log-rank檢驗，將單因素分析有意義的因素納入Cox回歸模型，分析WM的預后影響因素。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1患者臨床資料見表1。臨床表現：患者起病時表現為包括乏力、頭暈等貧血相關癥狀者33(55.0%)例，頭痛、視物模糊、共濟失調等高黏滯癥狀者23(38.3%)例，發熱、體重減輕、盜汗等癥狀者14(23.3%)例，有鼻衄、牙齦出血等出血傾向者5例。

表1 WM患者的臨床資料(n=60)

*:數據為中位數(P25，P75)；sCr：肌酐；白細胞減少:<4×109個/L；淋巴細胞絕對值增高:>3.2×109個/L

2.2危險分層根據WPSS危險分層，低危組10(16.7%)例，中危組24(40.0%)例，高危組26(43.3%)例。

2.3骨髓涂片、免疫表型及骨髓活檢60例患者均行骨髓涂片，均可見淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞或異型淋巴細胞增生。55例行骨髓免疫表型檢測，其中CD19+、CD20+、CD10-、CD5-、CD79+、FMC7+、CD23-者50(90.9%)例，CD22+者30(54.5%)例，CD23+者5例，CD10+者3例，CD5+者2例。42例行骨髓活檢，其中13(31.0%)例合并骨髓纖維化。

2.4MYD88及CXCR4基因突變檢測18例行MYD88基因檢測，共有14(77.8%)例L265P陽性；其中2例行CXCR4基因檢測，均為陰性。

2.5治療60例患者確診時均符合治療指征，7例因經濟或其他原因拒絕治療，共有53例接受治療。53例中19例接受過至少一種新藥方案的治療(其中13例患者接受過含利妥昔單抗方案治療，7例接受過含硼替佐米方案治療，5例接受過含沙利度胺或來那度胺方案治療)，34例接受以傳統方案為主的治療。

2.6預后影響因素分析單因素分析結果(表2)示，ALB、LDH、IgA定量、IgM定量、化療方案與生存時間有關。將以上因素納入Cox回歸模型(變量賦值：IgA<0.7 g/L=1,≥0.7 g/L=2;LDH<225 U/L=1,≥225 U/L=2;IgM<70 g/L=1,≥70 g/L=2;ALB<30 g/L=1,≥30 g/L=2；新藥方案=1，傳統方案=2)，結果見表3，由表3可知，ALB是影響WM患者生存時間的獨立危險因素。

表2 影響癥狀性WM患者預后的單因素分析

表3 影響癥狀性WM患者預后的多因素分析

2.7患者生存情況截至末次隨訪時間，60例患者均獲隨訪，中位隨訪時間為17(1～81)個月。60例患者中47(78.3%)例存活，13(21.7%)例死亡，其中5例死于肺部感染，2例死于感染性休克，1例死于心衰，5例死因不詳。

3 討論

根據WHO淋巴瘤分類顯示，WM為能夠分泌單克隆IgM的淋巴漿細胞淋巴瘤。國外文獻[2，5,8-9]報道，該病男女患病比例約為2∶1，中位年齡為63～73歲。本組病例男女比例為2.53∶1，年齡41～78歲，中位年齡為60.5歲，與國外研究報道相比，本研究人群年齡較小，男女比例與國外報道一致，與國內研究[7,10]相近。本組患者血細胞減少及器官腫大發生率較國外報道[2,5]高，考慮可能與均為住院患者，腫瘤負荷較高有關。本組病例中常見的免疫表型為CD19+、CD20+、CD10-、CD5-、CD79+、FMC7+、CD23-，部分患者表達CD23+、CD5+、CD10+，與文獻[8]報道一致，提示腫瘤IgM細胞為異常克隆成熟B淋巴細胞。

MYD88L265P基因在WM患者中的發生率高達90%以上，是WM診斷及鑒別診斷的重要標志[11]。本組病例中18例患者檢測了MYD88L265P基因，14(77.8%)例陽性，較報道比例稍低。另有研究[7,12]表明CXCR4基因與MYD88基因共同影響WM患者臨床表現和總體生存率，但因實驗條件限制，本組患者僅2例行CXCR4基因檢測，且均為陽性。

WM患者預后受多因素影響。單因素分析顯示，血漿ALB、LDH和IgA、IgM水平以及治療方案的選擇與預后有關，而危險分層與患者生存時間無關，考慮可能與該病發病率較低，本組患者樣本量較小有關。國外研究[13]結果顯示，較低的ALB水平為影響WM患者預后的獨立危險因素，ALB水平越低，疾病進展風險越高，生存時間更短。本研究Cox回歸結果顯示血漿ALB水平為影響WM患者生存時間的獨立危險因素，與上述研究一致。

根據文獻[14-16]報道，聯合利妥昔單抗的化療方案的總反應率在80%～95%，明顯改善了WM患者的存活率；BDR方案(硼替佐米、地塞米松及利妥昔單抗在初治WM患者中的總反應率可達96%。另有研究[2，17]顯示，利妥昔單抗聯合沙利度胺的化療方案總反應率能達到72%，而利妥昔單抗聯合來那度胺的反應率能達到50%。本研究顯示接受新藥方案的WM患者生存時間較接受傳統方案治療的WM患者長，與上述報道一致。

綜上所述，癥狀性WM的主要臨床表現為貧血相關癥狀，常見體征為淋巴結腫大，IgMκ型多見。MYD88基因突變率較高。血漿ALB水平為影響其預后的獨立危險因素。