胰腺神經內分泌腫瘤157例診治及預后分析

鄭夢真，周 琳，張連峰

鄭州大學第一附屬醫院消化內科 鄭州 450052

胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs)是一類罕見的腫瘤，異質性程度較高，臨床表現多樣，且均具有惡性潛能，約占胰腺腫瘤的2%[1]。根據腫瘤能否分泌特異性激素而引起臨床綜合征，pNETs可分為功能性胰腺神經內分泌腫瘤(F-pNETs)和非功能性胰腺神經內分泌腫瘤(NF-pNETs)兩類。本研究對鄭州大學第一附屬醫院診治的157例pNETs患者進行回顧性分析，總結及探討F-pNETs與NF-pNETs的臨床病理特征和診治策略，分析影響預后的相關因素。

1 對象與方法

1.1研究對象收集鄭州大學第一附屬醫院2011年1月至2018年6月收治的經病理和免疫組化明確診斷的157例pNETs患者的臨床資料,其中83例診斷為胰島素瘤，74例診斷為NF-pNETs。157例患者中，男64(40.8%)例，女93(59.2%)例，發病年齡10～85(48.7±14.4)歲。分化程度根據2010年第4版WHO神經內分泌腫瘤分類標準判定為高分化的神經內分泌瘤(G1、G2)及低分化的神經內分泌癌(G3),根據2016年第8版美國癌癥聯合委員會(AJCC)分期標準分為Ⅰ～Ⅳ期。

1.2治療及隨訪129例患者接受手術治療，其中127例接受根治性切除，2例肝轉移患者接受胰腺局部腫瘤切除聯合轉移灶切除。發生遠處轉移的22例患者中，8例接受生物治療，9例接受化療，3例接受粒子植入，2例接受化療栓塞。通過電話或短信形式進行隨訪，隨訪截止時間2018年7月，共138例患者獲得隨訪，隨訪率87.9%；隨訪時間1～81個月，中位數24個月。

1.3統計學處理采用SPSS 20.0進行數據分析。胰島素瘤與NF-pNETs組間臨床病理特征的比較采用兩獨立樣本的t檢驗或χ2檢驗；不同特征人群生存曲線的比較采用log-rank檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1一般資料83例胰島素瘤患者中，68例表現為典型的Whipple三聯征，以發作性意識喪失、大汗、視物模糊、心悸和抽搐為主要臨床表現，其中11例因發作性意識喪失伴抽搐誤診為癲癇收入神經內科治療；余15例臨床癥狀不典型，以頭暈、心悸為主，其中1例因心前區不適誤診為病竇綜合征收入心內科治療。74例NF-pNETs患者中，32例為體檢偶然發現，33例表現為上腹部不適，其余9例分別表現為黃疸、消瘦、納差等。53例胰島素瘤患者可計算胰島素釋放指數(IRI/G)且均大于0.3。62例NF-pNETs患者檢測腫瘤標志物，CA-199、CEA和CA-125升高超過正常值上限分別有12例(19.4%)、9例(14.5%)和6例(9.7%)。

2.2影像學特征①腹部超聲(124例)主要表現為實性低回聲結節或腫塊，總檢出率為42.7%(53/124)，其中對胰島素瘤的檢出率僅為18.3%(13/71)，對NF-NETs為75.5%(40/53)。②增強CT(155例)總檢出率為87.7%(136/155)，大多表現為類圓形病灶，動脈期明顯不均勻強化，門脈期及延遲期強化程度減弱但仍高于正常胰腺組織。CT對于胰島素瘤與NF-pNETs的檢出率分別為87.8%(72/82)和87.7%(64/73)。漏診11例；誤診8例，其中4例誤診為實性假乳頭狀瘤，1例誤診為胰腺癌，3例表現為囊實性占位未能做出定性診斷。③增強MRI(23例)總檢出率為95.8%(23/24)，多表現為類圓形病灶，脂肪抑制T1加權成像呈低或稍低信號，T2加權成像呈稍高或混雜信號。④PET-CT(8例)，檢出8例。

2.3病理學特征149例患者獲得腫瘤最大直徑測量，胰島素瘤直徑(1.82±0.90) cm，NF-pNETs直徑(5.02±2.78) cm，兩組比較，差異有統計學意義(t=8.992,P<0.001)。pNETs發生遠處轉移24例，主要轉移至肝、肺和骨，其中肝轉移最多見，占79.2%(19/24)。胰島素瘤和NF-pNETs分化程度和分期比較，差異有統計學意義(表1)。并且NF-pNETs Ki-67指數為(16.5±21.8)%，與胰島素瘤Ki-67指數(4.3±4.2)%相比，差異有統計學意義(t=4.730，P<0.001)。嗜鉻粒素A(CgA)、突觸素(Syn)、CD56和神經元特異性烯醇化酶(NSE)免疫組化陽性率分別為65.9%(91/138)、99.4%(156/157)、72.7%(16/22)和98.0%(147/150)。

表1 pNETs WHO分級與AJCC分期 例

2.4治療結果及預后因素分析所有患者手術恢復后順利出院。術后主要并發癥為胰瘺(7例)、胃瘺(3例)、腹腔內出血(2例)和假性囊腫(1例)。患者1、3和5 a累積生存率分別為98.2%、93.2%和85.3%。共138例患者獲得隨訪，胰島素瘤患者中1例死于肝轉移，NF-pNETs患者中9例死于腫瘤轉移或進展，余128例患者隨訪結束時仍然存活。結果(表2)顯示，年齡、腫瘤有無功能、WHO分級、AJCC分期及有無淋巴結轉移與預后有關。

表2 不同特征人群生存曲線的比較

#:15例腫瘤部位不明患者被剔除；△：7例腫瘤直徑不明患者被剔除

3 討論

pNETs是一類罕見的、高異質性的腫瘤，隨著診斷技術的提高以及臨床醫生對其認識的加深，其確診率不斷增加。Fan等[2]基于國內的多中心數據分析結果顯示，pNETs在GEP-NETs中占31.5%，發病年齡主要集中在50～60歲。本組患者發病年齡主要集中在45～55歲。

胰島素瘤由于其特異性分泌胰島素所造成的內源性低血糖癥，大多數患者表現為典型的Whipple三聯征[3]。本研究中誤診率較高，可能是由于胰島素瘤平均直徑偏小，且低血糖產生的非特異性精神癥狀如視物模糊、抽搐、發作性意識喪失等易與腦血管病、癲癇等疾病相混淆。首診醫生應提高對此病的認識，術前對于考慮胰島素瘤可能的患者，IRI/G大于0.3具有診斷意義。NF-pNETs起病隱匿，常為偶然發現，早期癥狀不明顯，有癥狀者多數以非特異性上腹部不適(腹痛或腹脹)就診，腫瘤體積較大者可壓迫膽管引起黃疸。CEA、CA-199、CA-125等腫瘤標志物陽性率較低，對此類腫瘤的輔助診斷未發現有提示作用，但有研究[4]顯示存在1種及以上標志物升高的患者預后更差。據報道[5]40%～45%的pNETs在診斷時已發生肝轉移。

影像學檢查作為診斷pNETs的重要手段，為臨床醫生提供了重要的定性與定位信息。本研究中，腹部超聲的檢出率最低，對胰島素瘤檢出率僅有18.3%，可能與胰腺位置較深且瘤體偏小和醫生的檢查水平有關。本研究中CT與MRI對pNETs的檢出率較高。有研究[6]發現MRI對于小病灶F-pNETs(<1 cm)和肝轉移灶有更好的敏感度和特異度。4例患者術前增強CT誤診為胰腺實性假乳頭狀瘤，可能與pNETs多呈囊實性病變有關，且部分腫瘤內伴有鈣化、囊變也對診斷造成了影響。1例誤診為胰腺癌，這可能是由于絕大多數pNETs為富血供腫瘤，但隨著其分化程度降低，腫瘤內部血供變差，與乏血供的胰腺癌強化類型相似，易造成誤診[7]。

病理學診斷pNETs必須包括免疫組化標記物CgA和Syn[8]，本研究中CgA陽性率僅為65.9%；而Syn陽性率高達99.4%，是診斷pNETs的可靠標記物，結合CD56、NSE、CD10等項目有助于與其他胰腺腫瘤如胰腺腺泡細胞癌、實性假乳頭狀瘤相鑒別[9]。NF-pNETs與胰島素瘤比較，腫瘤直徑更大，Ki-67指數更高，分級、分期偏晚。

對于F-pNETs以及直徑大于2 cm的NF-pNETs，根治性切除應作為首選治療方法，其目的在于改善激素分泌引起的臨床綜合征或減少腫瘤負荷。而對于直徑小、惡性程度低的NF-pNETs，選擇隨訪觀察還是積極外科治療仍存在爭議[10]。雖然本研究結果顯示腫瘤直徑與預后無關，但有研究[11]發現，隨著腫瘤直徑增大，術后復發風險顯著提高，可能間接地影響預后。對于已發生遠處轉移的患者，本研究多選擇放化療、生物治療、靶向治療等綜合性治療。有研究[12]報道僅發生肝轉移的患者，腫瘤原發灶聯合轉移灶切除能夠有效提高患者預后以及改善癥狀，即使是G3患者仍能從中獲益。本研究中患者1、3及5 a累積生存率分別為98.2%、93.2%及85.3%，年齡、腫瘤有無功能、AJCC分期和有無淋巴結轉移與預后有關。

本研究中G3患者5 a累積生存率為51.0%，低于G1與G2患者。而Deng等[13]的研究結果顯示G1患者5 a累積生存率顯著高于G2患者。這可能是由于pNETs異質性程度較高，在G2范圍內腫瘤的生物學行為差異性較大，從而造成部分研究結果不一致。有學者[14]提出以Ki-67指數為5%作為新的判定值定義G2后，對G1/G2患者的預后預測效能顯著提高。本研究中AJCC分期Ⅰ、Ⅱ期患者隨訪過程中無死亡。

綜上所述，pNETs異質性程度高，臨床表現多樣。CT或MRI是可靠的影像學檢查方法，免疫組化檢查有助于鑒別診斷。根治性切除是非轉移患者的首選治療方法。pNETs總體預后較好，發病年齡、腫瘤有無功能、WHO分級、AJCC分期及有無淋巴結轉移是影響預后的因素。與胰島素瘤相比，NF-pNETs起病隱匿，惡性程度較高，預后較差，需要廣大臨床醫生提高對其認識，合理選擇治療方案，以改善患者預后。