TGF-β受體介導的信號轉導通路與支氣管哮喘研究進展

封廣藝 李超乾 姜曉紅

1廣西醫科大學第六附屬醫院呼吸與危重癥醫學科,玉林 537000；2廣西衛生職業技術學院,南寧 530023；3廣西醫科大學第一附屬醫院老年呼吸科,南寧 530021

支氣管哮喘 (哮喘)是一種異質性疾病,通常以氣道慢性炎癥為主要特征,其發病機制包括氣道炎癥、氣道高反應性以及氣道重塑等[1]。多種細胞、炎癥介質及細胞因子參與其中,涉及眾多的轉導通路和龐大的調控網絡,轉化生長因子β(transforming growth factorβ,TGF-β)受體介導的信號轉導通路在其中發揮了重要的作用[2]。該信號轉導通路主要參與了哮喘的氣道炎癥、氣道高反應性及氣道重塑等機制。

1 TGF-β受體介導的信號轉導通路及信號轉導機制

1.1 TGF-β受體介導的信號轉導通路 TGF-β受體介導的信號轉導通路由TGF-β超家族、TGF-β受體和Smad信號分子組成[3]。

TGF-β超家族是一組調節細胞生長和分化的蛋白,除TGF-β外,還有活化素、抑制素、繆勒管抑制質和骨形成蛋白[4]。TGF-β超家族具有復雜而豐富的生物學功能,參與調節細胞增殖、分化、遷移和凋亡等多種細胞反應。

TGF-β受體屬于單跨膜受體,其超家族具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性,TGF-β受體超家族有近20個成員,每種受體又分為Ⅰ型和Ⅱ型2種類型[3],TGF-β1有促進纖維化的作用,而 TGF-β3 作用相反[5]。

Smad家族是最早被證實的TGF-β受體激酶的底物,介導TGF-β在胞內的信號轉導。細胞內至少有9 種Smad分子存在,分為3種類型：(1)受體調節型Smads(receptor regulated Smads,R-Smads),包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8[6]；(2)共同通路型Smads(common-partner Smads,Co-Smads),主要為Smad4； (3)抑制性Smads,具有負調控作用,包括Smad6和Smad7[7],其中Smad7與TGF-β信號轉導通路密切相關,它通過與激活的Ⅰ型受體結合,竟爭性阻斷R-Smads磷酸化,從而抑制TGF-β信號轉導。

1.2 TGF-β受體介導的信號轉導通路的轉導機制 TGF-β受體介導的信號轉導通路分為Smad依賴型和非Smad依賴型2種[8]。(1)經典的Smad依賴型轉導機制包括 (圖1)：TGF-β超家族配體的活化和分泌；TGF-β超家族配體和靶細胞胞膜表面的Ⅰ型、Ⅱ型受體結合,形成配體受體復合物,Ⅱ型受體使Ⅰ型受體磷酸化,進而激活胞內的R-Smads,激活的R-Smads與Co-Smads結合,形成Smad復合體轉移并進入細胞核；Smad復合體與DNA 序列特異性的轉錄因子相互作用,在活化因子或抑制因子協助下調節目的基因的轉錄進而產生相應的細胞反應[9]。 (2)非Smad依賴型途徑與Smad依賴型途徑的主要區別為胞內信號蛋白不是Smads,但有可能作為Smad調控基因表達變化的結果而間接地激活,主要包括：Ras-Raf-MEK-Erk信號通路、TRAF-TAK-p38信號通路、磷脂酰肌醇3激酶信號通路、Rho相關卷曲螺旋形成蛋白激酶 (Rho-associated coiled-coil-forming protein kinase,ROCK)信號轉導通路等。

圖1 轉化生長因子β受體介導的信號轉導通路

2 TGF-β受體介導的信號轉導通路與哮喘

2.1 TGF-β受體介導的信號轉導通路與氣道炎癥 哮喘的特征是慢性氣道炎癥,哮喘患者因氣道反應性增高而對外界刺激敏感性增加。氣道炎癥主要表現為氣道周圍炎性滲出,涉及多種細胞、炎癥介質和細胞因子。TGF-β受體介導的信號轉導通路參與此過程：(1)TGF-β受體介導的信號轉導通路參與促炎過程：TGF-β受體介導趨化嗜酸粒細胞、巨噬細胞等多種炎性細胞[10]；研究發現TGF-β受體介導的信號轉導可以干擾IL-13的負反饋來放大嗜酸粒細胞性炎癥[11]；TGF-β與其受體結合可以誘導氣道上皮細胞分泌IL-6和IL-8來發揮促炎作用[12]；TGF-β受體介導的信號轉導通路參與誘導T 淋巴細胞分化為Th17、Th9細胞來促進炎癥的進一步發展[13]；小鼠哮喘模型研究發現抑制該信號轉導通路中TGF-β可以拮抗哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液中單核-巨噬細胞、嗜酸粒細胞、淋巴細胞的增多[10]。(2)TGF-β受體介導的信號轉導通路參與抗炎過程。研究發現重組人骨形態發生蛋白7 可對抗TGF-β1 減輕Ⅰ型膠原沉積、減輕哮喘小鼠肺部炎癥[14]。該信號轉導通路參與調節體內淋巴細胞,誘導產生Th3、CD4+CD25+Foxp3+Treg,抑制Th2、CD4+CD25-Treg 細胞等的增殖[15-16],而哮喘患者氣道炎癥主要表現為Th1/Th2失衡介導的非特異性變應性炎癥,也就是說TGF-β受體介導的信號轉導通路參與維持淋巴細胞的穩態來抑制這種炎癥。TGF-β在氣道炎癥上表現出2種不一樣的作用,這兩種作用的信號轉導均為TGF-β受體所介導,而其出現的原因未見明確報道,這可能與TGF-β超家族的多效性以及該信號通路胞內轉導的途徑有關。

2.2 TGF-β受體介導的信號轉導途徑與氣道高反應性 目前普遍認為氣道炎癥是氣道高反應性的重要機制,當氣道受到變應原刺激后,由于多種炎癥細胞、炎癥介質和細胞因子的參與,氣道上皮的損傷和上皮下神經末梢的裸露等而導致氣道高反應性,而氣道高反應又可以促進氣道炎癥的發展。TGF-β受體介導的信號轉導通路在此過程中發揮著重要的作用。普遍認為該信號轉導通路介導TGF-β降低哮喘患者的氣道高反應性。Joetham 等[17]研究發現CD4+CD25+Treg細胞可以通過IL-10、TGF-β依賴方式抑制肺部變態反應的發展,降低氣道高反應性,同時發現IL-10和TGF-β 的混合物也可使氣道高反應性降低。Gordon等[18]研究發現骨膜蛋白可以降低氣道高反應性,該作用機制與TGF-β 受體介導的信號轉導途徑密切相關,認為TGF-β可以誘導CD4+CD25+Treg細胞,從而顯著降低氣道反應性。由此可見TGF-β受體介導的信號轉導通路參與體內的免疫調節,進而降低機體對外界刺激的反應性,降低哮喘患者的氣道高反應性。

2.3 TGF-β受體介導的信號轉導通路與氣道重塑 哮喘是一種由嗜酸粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞、T 淋巴細胞、中性粒細胞和上皮細胞等多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥。這些細胞分泌釋放細胞因子、化學因子、生長因子等多種炎癥介質來維持持續的氣道炎癥、促使支氣管上皮細胞間充質細胞轉換、上皮下成纖維細胞和平滑肌增殖,最終導致氣道結構的改變,氣道重塑是哮喘的重要機制[19],TGF-β受體介導的信號轉導通路在這個過程中發揮重要作用[20]：(1)TGF-β受體介導的信號轉導通路參與氣道上皮細胞的分化。TGF-β1可促進氣道重塑[21],其表達水平與哮喘的嚴重程度相關[22]。Hackett等[23]發現TGF-β與其受體結合后可通過Smad3依賴性途徑誘導支氣管上皮細胞發生間質轉換,同時發現用Smad3 抑制性siRNA 或TGF-β1中和抗體抑制TGF-β的信號轉導可以減弱該間質轉換過程。(2)TGF-β受體介導的信號轉導通路參與氣道上皮下纖維化,導致氣道重塑[21]。氣道上皮組織纖維化的本質是纖維母細胞向肌成纖維細胞轉換,進而肌成纖維細胞使得氣道上皮組織逐漸纖維化。Michalik 等[24]研究發現,TGF-β受體介導的糖原合成酶激酶3β依賴性信號轉導通路與哮喘患者氣道內的纖維母細胞轉換成肌成纖維細胞有關,同時發現非特異性糖原合成酶激酶3β抑制劑可以減弱這一過程。國內亦有研究認為,TGF-β1通過ROCK 信號轉導通路的活化,刺激大鼠肺成纖維細胞向肌成纖維細胞分化,促進膠原蛋白的合成,可能在 (矽)肺纖維化形成過程中發揮重要作用[21]。(3)TGF-β受體介導的信號轉導通路參與氣道平滑肌增殖。Woodman 等[25]研究發現,源于肥大細胞的β類胰蛋白可以刺激平滑肌細胞分泌TGF-β,而TGF-β與其受體結合所介導的信號轉導可以促進平滑肌細胞收縮蛋白的表達。Michaeloudes 等[26]在研究TGF-β和核因子e2 相關因子2 (nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)在氣道平滑肌細胞的作用中發現Nrf2可以減弱氣道平滑肌的增殖,而TGF-β可以減弱Nrf2的作用,提示TGF-β可以促進氣道平滑肌細胞的增殖。

3 結語與展望

綜上所述,TGF-β受體介導的信號轉導通路參與多種細胞的信號轉導,在哮喘發病過程中作用重要。該信號轉導通路參與哮喘氣道慢性炎癥、氣道高反應性、氣道重塑等過程的調節,并促使這些過程相互聯系、相互作用、相互轉換。由此我們設想,調節TGF-β受體介導的信號轉導通路中某一靶點是否可以阻止或延緩哮喘的發生、發展,從而為哮喘的防治提供新的思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突