孟魯司特聯合布地奈德治療嗜酸粒細胞性支氣管炎有效性和安全性的meta分析

萬鎧瑞 江梅

1廣州醫科大學南山學院 511436；2廣州呼吸健康研究院 呼吸疾病國家重點實驗室 廣州醫科大學附屬第一醫院呼吸內科 510120

嗜酸粒細胞性支氣管炎 (eosinophilic bronchitis,EB)是一種以氣道嗜酸粒細胞(eosinophil,Eos)浸潤為特征的非哮喘性支氣管炎,約占慢性咳嗽病因的13%～22%[1-4]。EB 與咳嗽變異性哮喘、鼻后滴漏綜合征、胃食管反流性咳嗽被認為是構成慢性咳嗽的四大病因,約占所有引起慢性咳嗽病因的70%～95%[4-5]。EB 的發病機制尚未完全清楚,目前普遍認為EB在本質上屬于嗜酸性氣道炎癥,其氣道高反應性為陰性,對抗生素治療無效,對糖皮質激素治療敏感,故臨床上一般采用布地奈德 (budesonide,BUN)等吸入糖皮質激素作為其一線治療方案[6-8]。

到目前為止,EB尚無明確的針對性治療手段,隨著對EB發病機制的研究,白三烯受體抑制劑聯合糖皮質激素治療EB 在臨床上獲得了較好的療效。基于此,本研究采用meta分析方法對孟魯司特 (montelukast,MONT)聯合BUN 治療EB的療效和安全性進行評價,為闡明 MONT 聯合BUN 治療EB患者提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)研究類型：隨機及非隨機對照試驗,無論是否進行分配隱藏方案或采用盲法,語言方面僅限于簡體中文和英文；(2)研究對象：根據我國 《咳嗽的診斷與治療指南 (2015)》[4]確診為EB 的患者,無嚴重的多器官重大疾病； (3)干預措施：聯合用藥組采用MONT 聯合BUN 治療,BUN 組采用BUN 治療； (4)結局指標：臨床有效率、不良反應發生率、半年后復發率、痰Eos、外周血Eos、血清IL-5和第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值。

1.2 排除標準 (1)觀察性研究和評論性研究；(2)綜述類文獻及meta分析類文獻；(3)重復研究只納入發表日期較新的研究；(4)結局效應不明確；(5)合并有嚴重心腦血管疾病的患者；(6)無法獲取具體數據,聯系作者也不能獲取。

1.3 檢索方法 計算機檢索Pub Med、Cochrane Library、EMBase、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和萬方數據庫,檢索時間跨度定為建庫至2018 年10月,語種限定為中英文。檢索方法均采用主題詞檢索聯合自由詞檢索,檢索式根據具體數據庫進行適當調整。計算機檢索的同時,通過追蹤參考文獻以擴大檢索范圍避免漏檢。中文檢索詞為：嗜酸粒細胞性支氣管炎、白三烯拮抗劑、孟魯司特、吸入糖皮質激素、布地奈德；英文檢索詞為：eosinophilic bronchitis、nonasthmatic eosinophilic bronchitis、EB、 NAEB、 leukotriene antagonist、 LTA、montelukast、 inhaled corticosteroid、 ICS、budesonide。

1.4 文獻篩選和數據提取 文獻檢索完成后,使用End Note X 7.7.1軟件導入文獻,刪除重復文獻。由2名研究者按照納入與排除標準獨立對檢索所獲得文獻的題目和摘要進行閱讀,剔除明顯不符合納入標準的文獻。對潛在符合納入標準的文獻進行全文閱讀,確定最終納入研究的文獻。若遇分歧,2名研究者可討論決定或由第三方系統評價者進行仲裁。

由2名研究者用事先設計好的資料提取表獨立提取相關信息,包括文獻的一般情況、納入患者的基本特征、文獻方法學質量、干預措施、結局指標及相關不良反應等,并進行交叉核對。遇分歧時,則通過查證原始資料討論解決。若遇資料不全,則進一步與該研究的作者聯系獲取相關信息,最終未獲得相關數據則剔除該項研究。

1.5 文獻質量評價 由2 名研究者獨立采用Cochrane手冊的偏倚風險評估工具對納入研究進行評價。評價內容包括：(1)隨機分配方法；(2)分配方案隱藏；(3)盲法；(4)結果數據的完整性(是否描述退出失訪情況,是否采用意向分析)；(5)有無選擇性報告研究結果； (6)其他偏倚來源。若以上標準均滿足,則文獻質量較高,評為A級；若有1條或1 條以上的質量評價標準為不清楚,則該文獻質量一般,評為B級；若有1條或1條以上的質量評價標準為不正確或未提及,則文獻質量一般,評為C級。

1.6 統計學分析 采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3軟件進行統計分析。對無統計學異質性 (P＞0.10,I2≤50%)的研究采用固定效應模型 (fixed effect model,簡稱FE 模型)計算合并統計量；有統計學異質性 (P＜0.10,I2＞50%)的則分析導致異質性的原因,同時采用隨機效應模型 (random effect model,RE 模型)計算合并統計量。對結果測量的度量衡單位相同的連續變量采用均數差 (mean deviation,MD),計數資料采用相對危險度 (relative risk,RR)為療效分析統計量,合并效應量的區間估計以95% 置信區間(confidence interval,CI)表示,P＜0.05為差異有統計學意義,必要時行敏感性分析。合并效應量的結果以森林圖列出。如果臨床試驗提供的數據不能進行meta分析,則只對其進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索情況 共檢出相關文獻72篇,其中中文文獻58篇,英文文獻14篇。剔除重復發表文獻33篇,閱讀文獻標題和摘要后排除綜述、個案報道及不相關文獻等共20 篇。通過閱讀全文后,排除不符合納入標準的文獻6篇,最終納入13篇文獻[6-18]。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 文獻特征和質量評價 最終納入13篇文獻,包含中文文獻11篇[6-12,15-18],英文文獻2 篇[13-14]。所有文獻發表于2008～2018 年,均來源于中國,共計納入1 024例EB 患者,其中聯合用藥組519例,BUN 組505例。納入研究的基本特征見表1。

所有研究基線均有可比性,且均采用隨機分組,其中有3 篇研究分組的隨機方法是按入院順序,其他研究均未描述具體隨機方法。有2篇研究表述了失訪或退出的病例。所納入研究均未提及隨機分配方案的隱藏情況、盲法、選擇性報告研究結果及其他偏倚來源。納入研究的方法學質量評價結果見表2。

2.3 meta分析結果

2.3.1 有效率、不良反應發生率和半年后復發率 共有7篇文獻給出有效率,各研究結果間無統計學異質性 (P=0.92,I2=0%),采用固定效應模型進行合并分析：聯合用藥組253例,BUN 組251例,聯合用藥組有效率明顯高于BUN 組,差異有統計學意義 (RR=1.21,95%CI：1.11～1.31,P＜0.001),見圖2。共有2篇文獻給出不良反應發生率,各研究結果間無統計學異質性(P=0.96,I2=0%),采用固定效應模型進行合并分析：聯合用藥組29例,BUN 組27例,聯合用藥組不良反應發生率和BUN 組相當,差異無統計學意義 (RR=0.95,95%CI：0.15～6.20,P=0.96),見圖3。其不良反應主要發生為：惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、聲嘶和喉部不適等不良反應,但未見明顯嚴重的不良反應。

圖1 文獻篩選流程圖

共有7篇文獻給出半年后復發率,各研究結果間無統計學異質性 (P=0.89,I2=0%),采用固定效應模型進行合并分析：聯合用藥組263 例,BUN 組241例,聯合用藥組半年后復發率明顯低于BUN 組,差異有統計學意義 (RR=0.38,95%CI：0.27～0.53,P＜0.001),見圖4。

2.3.2 痰Eos、外周血Eos、血清IL-5和第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值 共有6篇文獻給出痰Eos水平 (單位為%),各研究結果間有統計學異質性 (P＜0.001,I2=98%),采用隨機效應模型進行合并分析：聯合用藥組211例,BUN 組208例,聯合用藥組痰Eos水平明顯低于BUN 組,差異有統計學意義 (RR= -1.50,95%CI：-2.65～-0.34,P=0.01),見圖5。該6篇文獻異質性不明,無法進行亞組分析。

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圖2 聯合用藥組與BUN 組有效率的森林圖

圖3 聯合用藥組與BUN 組不良反應發生率的森林圖

圖4 聯合用藥組與BUN 組半年后復發率的森林圖

圖5 聯合用藥組與BUN 組痰嗜酸粒細胞水平的森林圖

共有5篇文獻給出外周血Eos,各研究結果間有統計學異質性 (P＜0.001,I2=89%),采用隨機效應模型進行合并分析：聯合用藥組207 例,BUN 組204例,聯合用藥組外周血Eos明顯低于BUN 組,差異有統計學意義 (RR= -0.09,95%CI：-0.13～-0.05,P＜0.001),見圖6。該5篇文獻異質性不明,無法進行亞組分析。

共有5篇文獻給出血清IL-5,各研究結果間無統計學異質性 (P＜0.001,I2=91%),采用隨機效應模型進行合并分析：聯合用藥組233 例,BUN 組232 例,聯合用藥組血清IL-5 明顯低于BUN 組,差異有統計學意義 (RR= -0.14,95%CI：-0.18～-0.10,P＜0.001),見圖7。該5篇文獻異質性不明,無法進行亞組分析。

共有3篇文獻給出第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值,各研究結果間無統計學異質性 (P=0.93,I2=0%),采用固定效應模型進行合并分析：聯合用藥組144例,BUN 組136例,聯合用藥組第一秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量比值明顯高于BUN 組,差異無統計學意義 (RR=12.09,95%CI：9.66～14.51,P＜0.001),見圖8。

3 討論

近年來EB的發病率呈現出逐漸上升的趨勢,這可能與患者的職業暴露、環境污染加重等因素有關[6]。EB可引起患者肺功能下降,機體處于微缺氧狀態,嚴重影響患者的正常工作和生活質量[2]。目前對EB患者尚無明確的治療方案,臨床上主要采用吸入性糖皮質激素治療,BUN 是其臨床常用藥。BUN 主要通過穩定內皮細胞、平滑肌細胞以及溶酶體膜從而降低抗體合成,抑制免疫反應和過敏活性介質釋放,抑制支氣管收縮物質的合成與釋放,有效地減弱平滑肌的收縮反應,并促進損傷氣道的修復,從而達到抑制炎癥反應、緩解支氣管痙攣的目的[9]。BUN 可直接對氣道進行作用,見效較快,用量較小,安全性高,能較好地改善患者的臨床癥狀,但藥效不夠持久,對白三烯的釋放和合成無抑制作用,單獨使用治療力度不佳,且復發率相對較高,并不能從根本上減輕氣道的慢性炎癥[6-7,16]。

圖6 聯合用藥組與BUN 組外周血嗜酸粒細胞水平的森林圖

圖7 聯合用藥組與BUN 組血清IL-5水平的森林圖

圖8 聯合用藥組與BUN 組第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值的森林圖

有研究證實EB患者體內半胱氨酰白三烯水平上調,該促炎通路與糖皮質激素抑制的通路是相對獨立的[6-7]。MONT 是強效特異性半胱氨酰白三烯受體拮抗劑,其對白三烯受體有很好的選擇性和親和性,通過阻斷氣道平滑肌等細胞表面的白三烯受體,并與其肥大細胞核Eos釋放的半胱氨酰白三烯結合,不同程度地抑制IL-5等多種炎性介質和細胞因子的釋放,抑制炎性反應的發生[19-21]。通過減少半胱氨酰白三烯誘導的巨噬細胞黏附分子1的表達和嗜酸粒細胞的遷徙,抑制氣道嗜酸性炎癥反應,有效緩解了半胱氨酰白三烯導致的氣管黏液分泌增加和氣管收縮[7-8]。且該藥為片劑,藥效時間較長,在支氣管哮喘等疾病的臨床應用較為廣泛[19-20]。

本研究通過meta分析對13 篇 MONT 聯合BUN 治療EB 的臨床研究文獻進行了評價。結果表明：MONT 聯合BUN 治療EB患者在臨床有效率、改善肺功能和降低復發率等方面均明顯優于BUN 組,具有統計學意義,同時痰Eos、外周血Eos、血清IL-5的水平也顯著下降,而不良反應發生率水平差異無統計學意義。

本研究可能存在以下局限性：(1)各文獻均報道了使用MONT 聯合BUN 的方案,但具體的用藥量及使用療程并不完全相同；(2)許多納入研究僅提及隨機分組,未具體說明隨機方法,可能出現偏倚影響結果；(3)研究檢索語種為中文和英文,不排除發表性偏倚的可能；(4)研究納入的均為已公開發表的文獻,缺少尚未發表的文獻資料,可能對結果產生影響[21]。

綜上所述,本研究通過對MONT 聯合BUN治療EB的臨床研究進行meta分析,發現MONT聯合BUN 治療EB 可顯著提高臨床療效和改善肺功能,有效抑制血清IL-5的分泌,降低痰和外周血Eos水平,且不增加不良反應發生的風險,使患者獲益更大,提示在臨床應用中 MONT 聯合BUN 方案有一定的參考價值和推廣意義。但由于納入文獻質量相對有限、數量較少,總體樣本量仍相對偏小,可能存在一定的發表偏倚、報告偏倚等,今后有必要開展更多的大樣本、高質量、多中心的隨機對照試驗加以驗證,增加研究結果的可靠度。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突