食管上括約肌異常與賁門失弛緩癥亞型的相關(guān)性研究

石光環(huán),徐曉雯,賈玉婷,趙 希,王 丹

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 胃腸內(nèi)科暨內(nèi)鏡中心，吉林 長(zhǎng)春130021)

高分辨率食管測(cè)壓(HRM)和不斷完善的芝加哥分類標(biāo)準(zhǔn)(CC)為食管動(dòng)力障礙性疾病的診斷和治療做出了重要貢獻(xiàn)，根據(jù)芝加哥分類標(biāo)準(zhǔn)3.0版 CC v3.0，食管胃連接部(EGJ)出口梗阻性疾病是食管動(dòng)力障礙的最優(yōu)先診斷類別，包括賁門失弛緩癥(Achalasia)及食管胃連接部流出道梗阻(EGJOO)[1]，它們的典型特征是下食管括約肌(LES)松弛障礙。通過HRM實(shí)現(xiàn)了賁門失弛緩癥不同亞型的詳細(xì)分類，可以指導(dǎo)治療方式的選擇以及預(yù)后的評(píng)估。但是上食管括約肌(UES)分析的實(shí)用性尚未得到廣泛認(rèn)可。實(shí)際上，CC v3.0并未使用UES的相關(guān)指標(biāo)定義任何動(dòng)力學(xué)改變。賁門失弛緩癥歸因于平滑肌構(gòu)成的LES功能障礙，但是作為食管和咽喉部屏障的骨骼肌-UES，其在賁門失弛緩癥發(fā)病中的作用也不斷被證實(shí)，特別是在預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效方面起到了關(guān)鍵作用[2-5]，提示UES的評(píng)估有可能在未來成為重要的參考標(biāo)準(zhǔn)，而UES參數(shù)的變化與賁門失弛緩癥亞型之間的關(guān)系尚未見報(bào)道，本研究目的就是通過HRM檢測(cè)及UES參數(shù)的分析探討可能的相關(guān)性，為利用UES指導(dǎo)疾病診治提供新的證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例來源

回顧性分析2011年3月-2018年4月就診于吉林大學(xué)第一醫(yī)院胃腸內(nèi)科門診及住院患者，所有患者均經(jīng)胃鏡檢查高度懷疑賁門失弛緩癥，接受癥狀調(diào)查，記錄Eckardt評(píng)分。全部病例接受HRM檢測(cè)，排除曾行食道手術(shù)的患者。HRM參數(shù)正常對(duì)照組采用本中心已驗(yàn)證的健康志愿者20例，無消化道癥狀及消化道手術(shù)史，并排除胃腸道及其他系統(tǒng)疾病，術(shù)前簽署知情同意書。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 儀器及方法.

1.2.1HRM及診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用36通道固態(tài)HRM系統(tǒng)(ManoScan ESO高分辨率測(cè)壓儀,ManoScan360 Acquisition 采集軟件,Mano View ESO 3.0 分析軟件)。全部病例依據(jù)2015年芝加哥分類標(biāo)準(zhǔn)v3.0[1]重新分析。賁門失弛緩癥分型標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ型(無力型)，4s-IRP>15 mmHg,食管100%失蠕動(dòng)收縮；Ⅱ型(體部增壓型)，4s-IRP>15 mmHg,食管100%失蠕動(dòng)收縮，≥20%的吞咽過程為全食管腔內(nèi)高壓；Ⅲ型(痙攣高壓型)，4s-IRP>15 mmHg,食管無正常蠕動(dòng)，≥20%的吞咽過程存在痙攣并伴遠(yuǎn)端收縮積分(distal contractile integral，DCI)>450(mmHg.s.cm)；(4)EGJOO：中位IRP≥15 mmHg，不符合賁門失弛緩癥上述任何診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2HRM檢測(cè)指標(biāo) (1)下食管括約肌靜息壓(lower esophageal sphincter resting pressure,LESP)，LESP的正常值范圍是13-43 mmHg，LESP包括呼氣末LESP(End expiratory LESP)(mmHg)和LESP呼吸平均值(Mean basal LESP)(mmHg)。(2)完整松弛壓(integrated relaxation pressure,IRP)，通常指的是4s-IRP，它排除了EGJ中膈肌的壓力干擾，代表了LES松弛功能，當(dāng)IRP大于15 mmHg,認(rèn)為L(zhǎng)ES松弛功能障礙。新HRM芝加哥分類標(biāo)準(zhǔn)建議使用中位值來代替平均值[1]。(3)UES測(cè)壓參數(shù)包括UES長(zhǎng)度、UES靜息壓(UES Mean basal pressure，UESP)、UES殘余壓(UES residual pressure，UES-RP)、UES基線松弛時(shí)間(Relaxation time to nadir)、UES恢復(fù)時(shí)間(UES Recovery time)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(P25-P75)表示。在包含和不包含正常對(duì)照的情況下，對(duì)LES及UES參數(shù)進(jìn)行單因素的logistic回歸分析，證明有意義的變量入選到多因素logistic回歸分析中，后續(xù)分析排除正常對(duì)照組，對(duì)每種亞型進(jìn)行配對(duì)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

納入352例(45.88±14.50歲，60.2%為女性)賁門失弛緩癥和EGJOO患者，其中EGJOO患者91例(25.9%)；賁門失弛緩癥患者261例(74.1%)，其中Ⅰ型59例(22.6%),Ⅱ型177例(67.8%)和Ⅲ型 25例(9.6%)。Ⅱ型在病例組中最常見。20例本中心健康志愿者作為正常對(duì)照組(26.55±4.73歲， 50%為女性)。病例組與對(duì)照組的性別構(gòu)成及BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(60.2% vs 50%,P=0.36；21.36±3.18 vs 22.59±1.89，P=0.08)。病例組與對(duì)照組的年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(46.88±14.10 vs 26.55±4.73,P<0.001)，見表1。

2.2 HRM參數(shù)病例組與對(duì)照組比較

UES測(cè)壓參數(shù)UES長(zhǎng)度、UESP、UES基線松弛時(shí)間、UES恢復(fù)時(shí)間與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而病例組UES-RP較對(duì)照組明顯升高(6.05 vs 2.65,P=0.009)。LES測(cè)壓參數(shù)包括LES長(zhǎng)度、IRP、LESP均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

2.3 賁門失弛緩癥不同亞型及EGJOO間的比較

Ⅲ型賁門失弛緩癥的平均年齡比其他類型的EGJ出口梗阻性疾病患者平均年齡大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表1。賁門失弛緩癥不同亞型及EGJOO間UESP、UES-RP、UES基線松弛時(shí)間、UES恢復(fù)時(shí)間、IRP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，將上述參數(shù)納入兩種亞型配對(duì)的單因素logistic回歸分析中，證明有意義的變量入選到多因素logistic回歸分析中，各亞型之間在單因素及多因素分析中均有意義的HRM參數(shù)比較，其中UES-RP在Ⅱ型賁門失弛緩癥中顯著升高(P<0.001)，而IRP在EGJOO中顯著低于其他亞型(P<0.001)，見表2。

3 討論

賁門失弛緩癥病因至今未明，研究認(rèn)為其可能是自身免疫性疾病，食管遠(yuǎn)端和LES內(nèi)肌間神經(jīng)叢在免疫應(yīng)答中受到攻擊導(dǎo)致神經(jīng)叢炎和神經(jīng)元缺失有關(guān)[6]，Kahrilas[7]等認(rèn)為神經(jīng)叢炎的嚴(yán)重程度可作為賁門失弛緩癥不同亞型進(jìn)展的先決條件。賁門失弛緩癥亞型及EGJOO之間存在著一定的聯(lián)系，EGJOO可能是變異性的或早期的賁門失弛緩癥,有研究表明部分EGJOO患者在隨訪時(shí)進(jìn)展為賁門失弛緩癥且對(duì)傳統(tǒng)的治療方法有效[8]，故本研究納入了EGJOO患者。賁門失弛緩癥的診斷是綜合松弛壓(IRP)≥15 mmHg，并根據(jù)食管失蠕動(dòng)收縮及加壓的不同模式分為3種亞型，EGJOO為IRP≥15 mmHg，但不符合賁門失弛緩癥的任何診斷標(biāo)準(zhǔn),所以LES相關(guān)參數(shù)IRP可以協(xié)助我們區(qū)分包括賁門

注：AC:賁門失弛緩癥；EGJOO：食管胃連接部流出道梗阻；UES:食管上括約肌；LES：食管下括約肌；UESP：食管上括約肌靜息壓；UES-RP：食管上括約肌殘余壓；LESP：食管下括約肌靜息壓；IRP:完整松弛壓；P1:包括正常組在內(nèi)組間比較的P值；P2：食管胃連接部出口梗阻性疾病亞型間比較的P值；符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析；偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(P25-P75)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。

表2 不同亞型之間在單因素及多因素回歸分析中均有意義的HRM參數(shù)比較

注：AC：賁門失弛緩癥；EGJOO：食管胃連接部流出道梗阻；

失弛緩癥及EGJOO在內(nèi)的食管流出道梗阻患者與健康者[1]。UES參數(shù)在賁門失弛緩癥中的臨床應(yīng)用價(jià)值仍有爭(zhēng)議，本研究就是要通過分析UES及LES相關(guān)參數(shù)的變化，探討UES相關(guān)參數(shù)與賁門失弛緩癥亞型的相關(guān)性。

UES是位于咽與近端食管之間約3 cm的高壓區(qū)，它由橫紋肌組成，具有快速運(yùn)動(dòng)反應(yīng)能力，區(qū)別于位于食管遠(yuǎn)端由平滑肌組成的LES，它對(duì)食管腔內(nèi)的食團(tuán)做出反射性反應(yīng)，所以UES參數(shù)在賁門失弛緩癥中多變[9]，盡管賁門失弛緩癥不直接影響橫紋肌，但是UES可發(fā)生繼發(fā)性改變[2]。UES異常可能提示疾病預(yù)后，與UES功能正常的賁門失弛緩癥患者相比，UES異常的賁門失弛緩癥患者治療反應(yīng)較差[3]。本研究中，賁門失弛緩癥患者與正常對(duì)照組比較，UES-RP明顯升高，與Dudnick[4]的結(jié)論一致。UES作為食管和咽喉部的屏障可防止食物反流和誤吸，UES壓力的升高作為一種保護(hù)性機(jī)制存在，可能繼發(fā)于食管排空障礙和食管內(nèi)壓升高，所以賁門失弛緩癥患者在內(nèi)鏡治療后UES壓力可明顯降低[5]。本研究中，病例組IRP及LESP均高于健康對(duì)照組，這符合芝加哥分類標(biāo)準(zhǔn)[1]，區(qū)別于IRP的是，LESP增高不是診斷賁門失弛緩癥的必需條件。賁門失弛緩癥患者LES長(zhǎng)度長(zhǎng)于健康對(duì)照組，Ⅲ型賁門失弛緩癥的平均年齡比其他類型的EGJ出口梗阻性疾病患者平均年齡大，目前臨床意義不明，有待于擴(kuò)大研究樣本進(jìn)一步證實(shí)。賁門失弛緩癥亞型與EGJOO間所有參數(shù)進(jìn)行單因素及多因素回歸分析，UES參數(shù)中只有UES-RP均有意義，且在Ⅱ型賁門失弛緩癥中顯著升高，這與Blais等[9]和Menezes等[2]的研究結(jié)論一致，即與其他亞型相比，Ⅱ型賁門失弛緩癥患者有更高的UES殘余壓力，UES-RP可以將Ⅱ型賁門失弛緩癥從EGJ出口梗阻性疾病患者中區(qū)分出來。劉作靜等[10]在一項(xiàng)納入了23例EGJOO、24例Ⅱ型賁門失弛緩癥及20例健康對(duì)照組的研究中發(fā)現(xiàn)EGJOO的IRP高于健康對(duì)照組，低于Ⅱ型賁門失弛緩癥，提示從健康對(duì)照、EGJOO患者和Ⅱ型賁門失弛緩癥患者的食管動(dòng)力障礙呈現(xiàn)逐漸加重趨勢(shì)。本研究中，EGJOO的IRP同樣高于健康對(duì)照組，而且顯著低于其他賁門失弛緩癥亞型，因IRP可反映EGJ的松弛功能，壓力越高提示LES梗阻越嚴(yán)重，這一現(xiàn)象提示EGJOO患者的梗阻程度可能輕于賁門失弛緩癥者。另有研究表明EGJOO患者食團(tuán)清除率雖然低于正常者，但是不如賁門失弛緩癥嚴(yán)重，而IRP升高程度與食團(tuán)清除率無關(guān)[11]。IRP在不同類型EGJ流出道梗阻性疾病中的變化趨勢(shì)，對(duì)疾病的病因、疾病進(jìn)程的判斷有一定意義，但仍然需要更大范圍的研究來驗(yàn)證。隨著HRM的廣泛開展，診斷為EGJOO的患者數(shù)量不斷增加，它的臨床意義不明，Okeke等[12]報(bào)道，沒有吞咽困難等相關(guān)癥狀的EGJOO只是偶然的測(cè)壓結(jié)果，而不是真正的神經(jīng)肌肉異常，這樣的患者不應(yīng)該接受破壞括約肌治療。

本研究存在一定的局限性，首先健康對(duì)照組年齡較輕，但是在前期工作中已驗(yàn)證了數(shù)據(jù)的有效性[13]，未來本中心需要擴(kuò)大范圍，招募不同年齡階段符合條件的健康人群。另外沒有分析臨床癥狀嚴(yán)重程度與UES異常的相關(guān)性，或者比較治療前后HRM參數(shù)的變化，這將成為本中心繼續(xù)深入研究的主要內(nèi)容。

總之，利用高分辨率食管測(cè)壓中UES異常變化的特點(diǎn)，尤其是UES殘余壓的變化可以將Ⅱ型賁門失弛緩癥從EGJ流出道梗阻的患者中區(qū)分開來。同時(shí)UES-RP作為食管體部及LES參數(shù)的有效補(bǔ)充，有助于提高對(duì)食管動(dòng)力異常領(lǐng)域UES功能的認(rèn)識(shí)，并為開發(fā)HRM參數(shù)創(chuàng)造新的臨床價(jià)值提供臨床依據(jù)。