產前超聲異常胎兒的遺傳學異常和先天性宮內感染情況▲

周暉登 唐文庭 李東明

(廣西壯族自治區婦幼保健院檢驗科，南寧市 530003，電子郵箱：767228422@qq.com)

產前超聲檢查作為胎兒畸形篩查的常規技術，在臨床廣泛應用。許多胎兒結構異常可以通過產檢超聲檢查得到診斷，大部分嚴重畸形胎兒可在孕中期被及時發現并終止妊娠，而對高危孕婦進行介入性產前診斷，也可避免大部分有遺傳缺陷的胎兒出生[1]。隨著高分辨超聲儀的普及和產前超聲診斷技術的快速發展，超聲檢查可發現胎兒頸項皮膚皺褶增厚、鼻骨缺失或發育不良、側腦室擴張、腸管回聲增強、心室內強光斑、腎盂輕度擴張、肢體短小和單臍動脈等微小畸形,但這些微小畸形與胎兒染色體異常、先天性宮內感染的關系，以及與出生后生長發育、智力發育的關系，目前尚無統一結論[2]。本研究回顧性分析超聲異常胎兒的遺傳學異常、宮內先天感染等情況及其妊娠結局，為臨床遺傳咨詢提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2015年1月至2018年12月在我院進行產前超聲檢查發現有胎兒超聲異常的孕婦1 182例，孕婦年齡16～46(29.37±5.44)歲，行產前診斷時孕19～36(26.76±3.32)周，均為單胎。

1.2 方法

1.2.1 儀器、試劑：超聲檢查儀采用荷蘭飛利浦公司Philips IU22彩色多普勒儀。染色體核型分析儀采用德國蔡司公司Imager.Z2型全自動分析儀。風疹病毒、巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、弓形蟲、單純皰疹病毒IgM檢測試劑盒(批號：P20150036)由北京貝爾生物有限公司提供，B19細小病毒-IgM試劑盒購于德國維潤公司，人Cyto SNP-12微陣列芯片(批號：S150211018)購于美國Illumina公司，α-地貧基因檢測試劑盒(批號：20150116001)購于深圳亞能生物有限公司。

1.2.2 檢測方法：1 182例超聲檢出胎兒異常的孕婦均進行遺傳咨詢，在知情同意的情況下，行胎兒臍靜脈穿刺術取臍帶血4 mL，分裝于肝素抗凝管、乙二胺四乙酸抗凝管、真空干燥管，每管1 mL。肝素抗凝的臍帶血用于淋巴細胞培養、染色體制備、G顯帶及核型分析。其中1份乙二胺四乙酸抗凝的臍帶血用于DNA提取以及基因芯片分析，另1份用于DNA提取、單管PCR結合瓊脂糖凝膠電泳和膜斑點雜交檢測地貧基因。將真空干燥管的臍帶血離心后分離血清，采用酶聯免疫吸附測定方法檢測弓形體、風疹病毒、CMV、單純皰疹病毒和細小病毒抗體IgM。1 182例孕婦均獲電話隨訪，追蹤妊娠結局，隨訪內容為妊娠一般情況和胎兒出生情況、性別、智力及生長發育情況等。

2 結 果

2.1 超聲異常胎兒染色體檢查結果 1 182例超聲異常胎兒中，有1 115例進行染色體核型分析。結果顯示染色體核型異常106例(9.51%)，包括數目異常87例(82.08%),結構異常19例(17.92%)，其中21-三體綜合征51例，18-三體綜合征21例，特納綜合征8例，13-三體綜合征4例。106例染色體異常核型及超聲表現見表1。

表1 106例胎兒的染色體異常核型與超聲表現

2.2 超聲異常胎兒基因檢查結果 有330例進行胎兒基因芯片檢測，結果顯示基因異常142例(43.03%)，其中致病性基因變異29例，基因突變7例，染色體數目異常48例，基因變異意義不明58例。存在致病性基因變異、基因突變的36例胎兒的超聲表現見表2。有108例超聲異常胎兒進行地貧基因檢測，結果顯示重型α地貧58例(53.70%)，其中基因型--SEA/--SEA和--SEA/--THAI分別為57例(98.28%)和1例(1.72%)，其主要超聲表現為胎兒心臟畸形及胸腹水。

表2 存在致病性基因變異、基因突變的36例胎兒的超聲表現

2.3 超聲異常胎兒先天宮內感染發生情況 共1 118例超聲異常胎兒進行臍帶血宮內感染病原體抗體檢測，結果顯示CMV-IgM陽性9例(0.81%)，其血清CMV-DNA檢測均為陽性，其超聲異常表現為胎兒腹水、四肢短小、側腦室增寬和生長受限。9例CMV-IgM陽性孕婦中，有2例孕婦曾進行產前篩查發現CMV陽性，其余7例孕婦曾行血液、尿液CMV-DNA檢測,但均呈陰性。弓形蟲、風疹病毒、單純皰疹病毒和細小病毒抗體均陰性。

2.4 超聲異常胎兒的妊娠結局 1 182例孕婦均獲得電話隨訪。胎兒染色體、基因檢查及宮內感染病原體抗體檢測結果陽性的192例(16.24%)孕婦中，5例(包括2例胎兒染色體結構異常、3例胎兒CMV陽性)妊娠至分娩，無重大畸形，其余187例孕婦均引產。其余的990例孕婦中，流產或死胎引產12例，引產97例；足月妊娠881例，其中行剖宮產304例(早產2例，新生兒死亡3例，先天性心臟病2例，其余無明顯畸形或異常)，順產577例(早產21例，新生兒死亡1例，先天性心臟病3例，其余無明顯畸形或異常)。

3 討 論

染色體核型分析是產前細胞遺傳學檢查的首選，可檢出染色體非整倍體性異常及大片段的染色體結構異常[3]。本組1 182例超聲異常胎兒中有1 115例胎兒進行染色體核型分析，異常核型檢出率為9.51%，略高于其他學者報告的3.27%～7.38%[4-5]，主要為染色體數目異常，21-三體綜合征、18-三體綜合征和特納綜合征等，占82.08%。其中13-三體綜合征、18-三體綜合征的超聲表現多為心臟、中樞系統、四肢、面部、腎臟等部位多發畸形；21-三體綜合征的超聲表現多為胎兒腦室增寬、心室強光斑、鼻骨異常、股骨偏短和腸管回聲增強等微小畸形及羊水過多；性染色體數目異常者中，僅45,X/46,XY核型有尿道下裂等生殖系統畸形。這表明超聲異常胎兒的染色體異常缺乏特異性，但超聲異常可作為產前染色體核型分析指征，提高染色體異常檢出率。

有研究顯示，對于導致部分兒童腦部發育、生長發育異常和語言發育遲緩等臨床表型密切相關的致病性基因微缺失、微重復，常規染色體核型分析易漏診[6]。而分子生物學技術可檢出單個堿基的突變，基因芯片可檢出400 kb左右基因的拷貝數變異，且敏感性明顯高于染色體核型分析[7]，在結構異常胎兒中基因芯片異常檢出率比染色體核型檢出率高1%～3%[8-9]。本研究有330例超聲異常胎兒進行胎兒基因芯片檢測，基因異常檢出率為43.03%，高于染色體核型分析的異常檢出率(9.51%)，檢出致病性變異及基因突變36例，其中包括骨發育異常單基因病5例，腦積水和嬰兒型多囊腎各1例，這提示常規染色體核型分析結合分子生物學技術，可有效提高產前遺傳學因素異常檢出率，從而有效減少缺陷兒出生。

廣西人群地貧基因攜帶率高達24.51%，其中--SEA基因攜帶率為7.81%，胎兒水腫是主要出生缺陷[10]。強制婚檢的取消及對高風險人群缺乏有效的追蹤措施，導致部分人群未進行篩查和產前診斷，巴氏胎兒水腫綜合征在產前檢查或入院分娩時才由超聲檢查發現[11]。本組有108例超聲異常胎兒行臍靜脈血α地貧基因檢測，結果顯示重型α地貧檢出率高達53.70%，其主要超聲表現為胎兒心臟畸形及胸腹水。這應引起相關部門的重視，加強地貧的干預力度、深度，不斷提高婚前、孕前及產前地貧篩查率，建立切實可靠的高風險人群追蹤體系，以便能有效地避免重型地貧患兒的出生。

CMV、弓形蟲是引起先天性感染的常見病原體，妊娠期感染可導致不良妊娠結局[12]。且CMV感染的新生兒可能會有智力缺陷、聽力丟失或視力損害等臨床表現[13]。本研究對1 118例超聲異常胎兒進行臍帶血宮內感染病原體IgM檢測，CMV-IgM陽性僅9例(0.81%)，CMV-IgM陽性胎兒的超聲表現為胎兒腹水、四肢短小、側腦室增寬和生長受限，均終止妊娠。9例CMV-IgM陽性胎兒中，僅有2例孕婦產前篩查發現CMV陽性，其余7例孕婦均未進行篩查。為降低孕期先天性宮內感染引起的超聲異常，建議應在孕前進行宮內感染病原體檢測，如確認感染應及時治療。若妊娠后超聲發現胎兒異常，應確認孕婦是否有宮內感染病原體感染，由于孕期病原體檢測指標及病原體載量是動態變化，即使孕婦單個指標或單次CMV檢測陰性也不能排除胎兒CMV宮內感染。

綜上所述，超聲異常胎兒可存在遺傳學因素異常及先天性宮內感染情況，其染色體核型分析以數目異常為主，基因異常檢出率較高，重型α地貧也是超聲異常胎兒常見的異常遺傳學因素。常規染色體核型分析結合基因芯片檢測技術可以提高遺傳學因素異常檢出率。產前超聲發現胎兒異常時，聯合遺傳學因素及宮內感染分析有助于發現其病因，為臨床咨詢提供重要依據。