含替諾福韋的一線HAART方案治療HIV感染/AIDS患者的療效及治療失敗的影響因素▲

覃 川 蔣忠勝 蘇明華 溫小鳳 江建寧,3

(1 廣西醫科大學第一附屬醫院感染性疾病科，南寧市 530021，電子郵箱：quest2009@126.com；2 廣西柳州市人民醫院感染病科，柳州市 545006；3 廣西艾滋病防治研究重點實驗室，南寧市 530021)

高效抗逆轉錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy,HAART)應用于臨床后，大多數HIV感染/AIDS患者體內的病毒復制得到抑制，從而降低了AIDS的發病率及死亡率[1]。替諾福韋是核苷類逆轉錄酶抑制劑中具有代表性的一線抗病毒藥物。2010年我國新修訂的AIDS診療指南及抗病毒治療規范推薦替諾福韋/齊多夫定+拉米夫定+依非韋倫/奈韋拉平作為一線抗病毒方案[2-3]。目前，對于含替諾福韋的一線HAART方案的抗病毒療效尚存在爭議。本研究主要探討含替諾福韋的一線HAART方案的療效，分析HAART方案治療失敗的影響因素，以期為國內HAART臨床實踐提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年12月至2013年8月，在廣西醫科大學第一附屬醫院AIDS抗病毒治療門診、柳州市人民醫院感染病科AIDS抗病毒治療門診采用HAART方案治療的409例HIV感染/AIDS患者為研究對象。納入標準：由省級或市級疾控中心經過HIV抗體確認實驗確診；符合《艾滋病診療指南(2011年版)》[3]中關于HIV感染或AIDS的診斷標準；年齡≥18歲，接受HAART方案治療≥24個月，服藥依從性≥95%。排除標準：既往接受過HAART方案治療的非初治患者；初始HAART方案不含替諾福韋，但在采用HAART方案治療期間換用包含替諾福韋的一線HAART方案患者。409例患者中，男295例，女114例，年齡(43.0±12.0)歲，無停藥、死亡及其他原因終止治療的病例。以初始HAART方案為替諾福韋+拉米夫定+奈韋拉平/依非韋倫的169例患者為替諾福韋組，其中，采用替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫方案共168例，替諾福韋+拉米夫定+奈韋拉平方案共1例；以初始HAART方案為齊多夫定/司他夫定+拉米夫定+奈韋拉平/依非韋倫的240例患者為非替諾福韋組，其中采用齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平共63例，司他夫定+拉米夫定+奈韋拉平共66例，齊多夫定+拉米夫定+依非韋倫共40例，司他夫定+拉米夫定+依非韋倫共71例。兩組患者的基線資料差異無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組的基線資料比較

注：非婚包括離異、喪偶、未婚、分居；其他傳播途徑包括靜脈吸毒、輸血傳播。

1.2 資料收集 (1)收集所有患者的基線資料，包括一般資料[性別、年齡、婚姻、傳播途徑、臨床分期(世界衛生組織分期法)]，是否合并HBV感染、HCV感染、結核病及其他機會性感染，基線CD4+、CD8+T淋巴細胞計數，病毒載量。(2)隨訪資料：HAART啟動后，第1年每3個月檢測1次CD4+及CD8+T淋巴細胞計數，第2年每6個月檢測1次CD4+及CD8+T淋巴細胞計數；每12個月檢測1次病毒載量。記錄所有患者治療24個月內的CD4+及CD8+T淋巴細胞計數、病毒載量及治療失敗情況。病毒載量采用以10為底的對數表示，即病毒載量(lg拷貝/mL)=lg實測病毒載量數值；某時點CD4+T淋巴細胞計數增幅=(隨訪值-基線值)/基線值×100%。

1.3 治療失敗的標準 參照世界衛生組織的抗病毒治療指南[4]，將治療失敗定義為病毒學和(或)免疫學失敗。(1)免疫學失敗：HAART啟動后，CD4+T淋巴細胞計數連續2次低至或低于基線水平，或連續2次較峰值下降>50%；或HAART時間≥1年，CD4+T淋巴細胞計數仍<100個/μL。(2)病毒學失敗：HAART時間≥6個月，病毒載量仍>1 000拷貝/mL(1 000拷貝/mL=3 lg拷貝/mL)。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Logistic回歸模型分析HAART治療失敗的影響因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的治療失敗情況比較 治療24個月內，共48例患者出現治療失敗，其中病毒學失敗30例，免疫學失敗29例，同時出現免疫學及病毒學失敗11例。替諾福韋組的治療失敗率、病毒學失敗率、免疫學失敗率均低于非替諾福韋組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組的治療失敗情況[n(%)]

2.2 治療過程中兩組患者的免疫學應答情況 兩組患者治療后各時點的CD4+、CD8+T淋巴細胞計數均較基線時升高，且替諾福韋組在治療第3、6、9、12個月的CD4+T淋巴細胞計數高于非替諾福韋組(均P<0.05)。兩組治療后各時點的CD4+T淋巴細胞計數增幅及CD8+T細胞計數比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表3～5。

表3 兩組CD4+T淋巴細胞計數比較[M(P25，P75),個/μL]

注：與基線相比，▲P<0.05。

表4 兩組CD4+T淋巴細胞計數較基線值增幅比較[M(P25，P75),%]

表5 兩組CD8+T淋巴細胞計數比較[M(P25，P75),個/μL]

注：與基線比較，▲P<0.05。

2.3 兩組患者的病毒學應答情況 HAART治療后第12個月及第24個月，兩組患者的病毒載量水平均較基線降低(均P<0.05)；各時點兩組患者的病毒載量水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表6。

2.4 HAART治療失敗的影響因素 以性別等基線資料為自變量，以HAART治療失敗與否為因變量，納入Logistic回歸模型分析，變量賦值見表7。結果顯示，基線CD4+T淋巴細胞計數降低、HAART初始方案未包含替諾福韋是HAART治療失敗的危險因素(均P<0.05)，見表8。

表6 兩組患者治療后病毒載量比較[M(P25，P75),lg拷貝/mL]

注：▲與基線比較，P<0.05。

表7 變量賦值表

表8 HAART治療失敗的影響因素

3 討 論

既往研究已證實了替諾福韋的有效性、持久性以及安全性[5-6]。替諾福韋的耐藥屏障較高，需3種或3種以上胸苷類似物變異才可能引起HIV對替諾福韋耐藥[7]，且以替諾福韋為基礎的HAART方案在抑制病毒方面具有明顯優勢[6]，這使得替諾福韋成為未普及HIV病毒學檢測地區首選的一線抗病毒藥物[2]。本研究結果顯示，替諾福韋組的治療失敗率、病毒學失敗率、免疫學失敗率均低于非替諾福韋組(均P<0.05)；多因素分析結果顯示，HAART初始方案包含替諾福韋的患者發生HAART治療失敗的風險低于不包含替諾福韋的患者(P<0.05)。這提示替諾福韋較其他一線抗病毒藥物更具優勢，與相關研究結果[8-9]相似，原因考慮與替諾福韋的高耐藥屏障、高效抑制病毒能力、患者的依從性較高有關。雖然近年來國內外關于含替諾福韋治療方案的病毒學療效的研究結果[10-11]不盡相同，但考慮到我國是人口大國，人均資源占有量有限，病毒載量及耐藥檢測未能廣泛普及，因此，在現有條件下替諾福韋仍應作為國內首選的一線抗病毒藥物。

對于替諾福韋能否更好地改善CD4+T淋巴細胞計數，目前尚存在爭議。相關研究結果顯示，以替諾福韋為基礎的HAART方案在病毒抑制及免疫學應答上均較其他方案更具優越性[12-13]；另有研究結果顯示，與含齊多夫定或司他夫定的HAART方案相比，在免疫學應答方面含替諾福韋的HAART方案并無優勢[14]，這一結果可能與替諾福韋相關的特異性淋巴細胞毒性有關，而這種特異性淋巴細胞毒性在替諾福韋與去羥肌酐合用時更明顯[15]。本研究中，治療后各時間點兩組的CD4+T淋巴細胞計數均均較基線升高，而在治療第3、6、9、12個月時，替諾福韋組的CD4+T淋巴細胞計數高于非替諾福韋組，與相關研究結果[12]相似，提示在HAART啟動12個月內，在改善CD4+T淋巴細胞計數方面，含替諾福韋的一線HAART方案效果優于不含替諾福韋的HAART方案。同時，治療12、24個月時兩組病毒載量水平幾乎均在檢出限下。以上結果對于基線CD4+T淋巴細胞計數低下的抗病毒初治AIDS患者，均具有積極的臨床意義。另外，本研究結果顯示，治療后各時間點、兩組CD4+T淋巴細胞計數的增幅百分比比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，可能是因為在不同條件下，替諾福韋的特異性淋巴細胞毒性對CD4+T淋巴細胞計數的影響程度不同有關。

感染HIV后，體內CD8+T淋巴細胞可大量增殖、活化以發揮其細胞毒性作用。治療開始后，隨著病毒載量的下降及CD4+T淋巴細胞計數的回升，CD8+T淋巴細胞數可逐漸下降[16]。本研究中，治療后各時點兩組患者的CD8+T淋巴細胞計數均較基線時升高(均P<0.05)，且持續處于相對穩定狀態，并未觀察到其呈先升高后下降并逐漸回落的變化趨勢，這表明應用含替諾福韋的HAART方案后患者CD8+T淋巴細胞計數仍未能隨病毒復制的抑制而相應下降。有學者指出，CD8+T淋巴細胞的恢復，可能與胸腺產生兩類細胞的速率，兩類細胞增殖和凋亡的速度，CD8+T淋巴細胞向記憶性細胞轉化有關；同時發現隨著治療時間延長，人類白細胞抗原DR+CD8+T淋巴細胞計數的回落較CD38+CD8+T淋巴細胞更明顯[17-18]。因此，筆者認為單純比較外周血CD8+T淋巴細胞計數的變化不夠準確，應結合人類白細胞抗原DR、CD38等相關活化分子的表達水平，需要更長的隨訪時間來評估替諾福韋與其他抗病毒藥物對CD8+T淋巴細胞計數的影響。

綜上所述，采用含替諾福韋的一線HAART方案可減少HAART治療失敗的發生，并可在較短時間內促進免疫重建，在治療應答方面優于不含替諾福韋的一線HAART方案。本研究為回顧性研究，僅按臨床治療進行分組，因此在評估含替諾福韋方案對患者病毒學、免疫學應答方面可能產生偏倚，有待進一步優化研究設計來提高評估的準確性。