共生微生物會(huì)引發(fā)自身免疫性疾病嗎？

編譯 聞心

由常駐菌及其宿主產(chǎn)生的分子可能都向免疫細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，進(jìn)而使其攻擊人體自身的組織。

20世紀(jì)80年代中期，當(dāng)免疫學(xué)家雷切爾·卡斯皮（Rachel Caspi）開(kāi)始研究一種名為自身免疫性葡萄膜炎的炎癥性眼病時(shí)，她將在患病哺乳動(dòng)物視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)注射給小鼠，以引發(fā)小鼠患上這種疾病：將感光細(xì)胞間維生素A類(lèi)結(jié)合蛋白（IRBP）和一種免疫刺激化合物一起注射到小鼠的血液中，小鼠自身的T細(xì)胞會(huì)攻擊眼睛，最終導(dǎo)致了炎癥，組織損傷，最終失明。卡斯皮需要一個(gè)更好的模型來(lái)研究人類(lèi)葡萄膜炎，她希望在這個(gè)模型中，IRBP特異性T細(xì)胞會(huì)自發(fā)地攻擊視網(wǎng)膜，而不需要任何外源性免疫刺激。

十年前，在馬里蘭州貝塞斯達(dá)的國(guó)立眼科研究所，卡斯皮和研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一種新的葡萄膜炎的基因小鼠模型：人為地使小鼠產(chǎn)生大量與IRBP結(jié)合的T細(xì)胞，而不需要加入佐劑。這一模型發(fā)病時(shí)，和人體發(fā)病過(guò)程一樣——這些T細(xì)胞進(jìn)入小鼠的眼睛，視網(wǎng)膜發(fā)炎。

這個(gè)模型使卡斯皮能夠探索關(guān)于自身免疫性葡萄膜炎的疑問(wèn)：T細(xì)胞被一種蛋白質(zhì)激活，而這種蛋白質(zhì)卻只有視網(wǎng)膜細(xì)胞和松果體才能產(chǎn)生——而它們通常與免疫系統(tǒng)幾乎沒(méi)有互動(dòng)。眼睛細(xì)胞甚至?xí)尫懦鲎柚筎細(xì)胞進(jìn)入的分子，只有處于激活狀態(tài)的T細(xì)胞才能進(jìn)入免疫特權(quán)器官。但在小鼠模型中，眼外及松果體外并沒(méi)有可以激活T細(xì)胞的IRBP。

卡斯皮推斷，T細(xì)胞可能是在身體其他部位遇到類(lèi)似IRBP。但她知道光有蛋白質(zhì)是不夠的，T細(xì)胞還需要第二個(gè)信號(hào)才能切換到攻擊模式。她說(shuō)：“我們認(rèn)為T(mén)細(xì)胞不僅需要抗原信號(hào)，而且還需要免疫學(xué)家的小秘密——佐劑——細(xì)菌提供的先天危險(xiǎn)信號(hào)。”

和大多數(shù)免疫學(xué)家一樣，卡斯皮也意識(shí)到一種現(xiàn)象，即病原體可以通過(guò)產(chǎn)生與宿主細(xì)胞相似的抗原來(lái)觸發(fā)自身免疫性攻擊，同時(shí)提供激活免疫細(xì)胞所需的炎癥信號(hào)。這一過(guò)程被稱(chēng)為分子擬態(tài)（曾是感染發(fā)生時(shí)的專(zhuān)門(mén)研究?jī)?nèi)容），可導(dǎo)致自身抗體或?qū)λ拗髯陨斫M織做出反應(yīng)的抗體的濃度在血液中暫時(shí)升高。對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，這一過(guò)程是無(wú)害的，但在某些情況下，例如，對(duì)具有遺傳易感性的人來(lái)說(shuō)，這可能會(huì)導(dǎo)致疾病。分子擬態(tài)現(xiàn)已成為一種確切的機(jī)制，通過(guò)這種機(jī)制，感染可導(dǎo)致某些自身免疫性疾病，如風(fēng)濕熱。

自身免疫性疾病中的共生擬態(tài)

最近的研究表明，從免疫細(xì)胞的角度來(lái)看，來(lái)自微生物群的抗原可能看起來(lái)像人體組織自身的蛋白質(zhì)，因此可能引發(fā)自身免疫反應(yīng)。在幾項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，攻擊人體的B細(xì)胞和T細(xì)胞與人體蛋白結(jié)合，也與由共生細(xì)菌產(chǎn)生的類(lèi)似蛋白結(jié)合

來(lái)自口腔、皮膚和腸道的共生細(xì)菌產(chǎn)生人體蛋白R(shí)o60的同源體。其中一些細(xì)菌的Ro60激活了狼瘡患者血液中的T細(xì)胞。狼瘡患者的Ro60特異性抗體也與細(xì)菌Ro60結(jié)合，這表明共生細(xì)菌可能參與自身免疫性疾病進(jìn)展時(shí)激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的過(guò)程

從幾例多發(fā)性硬化癥患者腦脊液中分離出的T細(xì)胞對(duì)人類(lèi)的和細(xì)菌的鳥(niǎo)苷二磷酸巖藻糖合酶都有反應(yīng)。研究人員認(rèn)為，產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的腸道細(xì)菌有可能激活T細(xì)胞，進(jìn)而攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)

從類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血液和滑液中分離出的兩種蛋白與幾種共生腸道細(xì)菌蛋白具有序列同源性。患者體內(nèi)的抗體和T細(xì)胞對(duì)人類(lèi)的和細(xì)菌的縮氨酸都有反應(yīng)，而健康對(duì)照組則沒(méi)有

卡斯皮想知道她的實(shí)驗(yàn)小鼠身上是否也發(fā)生了類(lèi)似的事情，但這些小鼠從未接觸過(guò)傳染性病原體。她說(shuō)：“我們首先想到的是，在一個(gè)健康的個(gè)體身上，你在哪里能發(fā)現(xiàn)大量的細(xì)菌？對(duì)了，就是腸道。”

針對(duì)一組有自身免疫性?xún)A向的小鼠，在它們出生前和出生后，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)兩次注射混合抗生素達(dá)到盡可能徹底消除它們體內(nèi)腸道微生物群的目的。果然，與未接受注射的小鼠相比，接受注射的小鼠患葡萄膜炎的可能性更小，而未接受注射的小鼠一般在4星期左右就會(huì)患上葡萄膜炎；而且接受抗生素注射的小鼠即使患病時(shí)，癥狀也不那么嚴(yán)重。這表明，腸道中的一些微生物激活了IRBP特異性T細(xì)胞，從而引發(fā)疾病。

微生物群和自身免疫之間存在關(guān)聯(lián)并非新鮮事。眾所周知，患有各種自身免疫性疾病的患者體內(nèi)的腸道微生物群落發(fā)生了改變。將多發(fā)性硬化癥（MS）患者的排泄物成分注射到易于發(fā)生自身免疫性疾病的實(shí)驗(yàn)室小鼠體內(nèi)，可在小鼠體內(nèi)誘發(fā)疾病癥狀。相反地，抗生素治療或在無(wú)菌環(huán)境中居住，可以治療、治愈或預(yù)防這些嚙齒動(dòng)物發(fā)生自身免疫性疾病。其中一些自身免疫-微生物群的關(guān)聯(lián)被認(rèn)為是來(lái)自共生細(xì)菌的化學(xué)信號(hào)，這些信號(hào)可以觸發(fā)T細(xì)胞進(jìn)入發(fā)炎處。直到最近幾年，研究人員才開(kāi)始思考是否腸道細(xì)菌和人類(lèi)共享的抗原引發(fā)了疾病。

卡斯皮表示，盡管已有幾十年的時(shí)間，人們對(duì)生活在人體表和人體內(nèi)的微生物生態(tài)系統(tǒng)的了解日益加深，但對(duì)分子擬態(tài)概念的關(guān)注很少。卡斯皮和同事們于2015年發(fā)表的研究結(jié)果指出：“這是我們第一次證明看起來(lái)相似的抗原可能來(lái)自我們自己的腸道菌群，且我們無(wú)法與之隔離。”

卡斯皮仍在尋找確鑿的證據(jù)，證明共生擬態(tài)導(dǎo)致她的實(shí)驗(yàn)小鼠發(fā)展出自身免疫性葡萄膜炎。她的研究團(tuán)隊(duì)正試圖找出哪些細(xì)菌抗原協(xié)助了IRBP反應(yīng)性T細(xì)胞，以及這些細(xì)胞是如何被調(diào)控從而攻擊眼睛的。自從她開(kāi)啟這個(gè)項(xiàng)目以來(lái)，這個(gè)想法得到了其他幾個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的支持。過(guò)去幾年，研究人員將共生微生物與自身免疫性疾病聯(lián)系在一起，包括多發(fā)性硬化癥、狼瘡、青光眼、1型糖尿病和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，這表明細(xì)菌抗原可以激活人類(lèi)免疫細(xì)胞去攻擊人體內(nèi)自身組織。

耶魯大學(xué)免疫學(xué)家馬丁·克里格爾（Martin Kriegel）認(rèn)為，最近的研究表明，與病原體一樣，共生微生物會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)與宿主組織發(fā)生交叉反應(yīng)。他表示，現(xiàn)在的挑戰(zhàn)在于弄清楚在什么情況下，分子擬態(tài)會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病。

誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變

最早證明人類(lèi)細(xì)胞產(chǎn)生的分子與細(xì)菌產(chǎn)生的分子之間的相似性——病原性或共生性——會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病，包括風(fēng)濕熱（如關(guān)節(jié)炎、心力衰竭），以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病。早在20世紀(jì)50年代，研究人員就懷疑感染A組鏈球菌可能會(huì)以某種方式觸發(fā)人類(lèi)免疫細(xì)胞攻擊心臟組織。直到1962年，這一關(guān)聯(lián)才得到確認(rèn)，當(dāng)時(shí)哈佛大學(xué)的兩名研究人員梅爾文·卡普蘭（Melvin Kaplan）和瑪麗·梅耶塞利安（Mary Meyeserian）對(duì)一名11歲男孩的心臟進(jìn)行了研究。這名男孩死于鏈球菌感染引發(fā)的風(fēng)濕熱。他們?cè)谒男呐K中發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞和抗體沉積。他們還用鏈球菌細(xì)胞壁對(duì)兔子進(jìn)行了免疫，發(fā)現(xiàn)了兔子血液中的某些東西——后來(lái)被證明是抗體——與人類(lèi)心臟組織發(fā)生反應(yīng)。

隨后在小鼠和人類(lèi)身上進(jìn)行的研究顯示，在感染A組鏈球菌時(shí)，B細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生抗體，與細(xì)菌表面的一個(gè)糖基結(jié)合，標(biāo)記出要消滅的微生物。同樣的糖基也存在于心臟、皮膚和大腦的蛋白質(zhì)中，這意味著被激活的免疫細(xì)胞也會(huì)攻擊這些組織。與此同時(shí)，攜帶識(shí)別糖基受體的T細(xì)胞會(huì)增殖，并與抗體一起引發(fā)炎癥，從而損害心臟，引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。免疫系統(tǒng)對(duì)感染的反應(yīng)變成了對(duì)自身的毀滅性攻擊。

自那以后，這種擬態(tài)被認(rèn)為是引發(fā)多種自身免疫性疾病的可能因素。例如，有充分證據(jù)表明，神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜成分與空腸彎曲菌的細(xì)胞膜成分的相似之處是神經(jīng)自身免疫性疾病格林-巴利綜合征的一個(gè)重要原因。另一個(gè)確定的例子是多發(fā)性硬化癥和艾巴氏病毒之間的聯(lián)系。攻擊多發(fā)性硬化癥患者髓磷脂的T細(xì)胞也能識(shí)別出艾巴氏病毒抗原，攜帶該病毒被認(rèn)為是導(dǎo)致這種疾病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

卡斯皮表示，鑒于感染性病原體與宿主自身免疫性疾病之間的聯(lián)系越來(lái)越多，我們很自然地將共生菌視為擬態(tài)源。微生物制造的蛋白質(zhì)和哺乳動(dòng)物制造的蛋白質(zhì)之間的分子相似性非常普遍。一項(xiàng)研究報(bào)告稱(chēng)，人類(lèi)與至少一種細(xì)菌共享超過(guò)99%的少于8個(gè)氨基酸的多肽。

2016年，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)師、免疫學(xué)家李文及同事們發(fā)現(xiàn)，基因易發(fā)1型糖尿病的小鼠腸道微生物群組成發(fā)生了重大變化。研究人員比對(duì)了一種胰腺蛋白的序列，這種蛋白名為胰島特異性葡萄糖-6磷酸酶催化亞基相關(guān)蛋白，簡(jiǎn)稱(chēng)IGRP，已知IGRP能激活那些1型糖尿病小鼠和人的T細(xì)胞攻擊胰腺，與細(xì)菌蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)比后，確定了3種共生細(xì)菌擬態(tài)。當(dāng)研究人員將受到IGRP擬態(tài)刺激的T細(xì)胞注射到有患病傾向的小鼠體內(nèi)時(shí)，小鼠尿液中的葡萄糖水平開(kāi)始升高，這表明，相比正常情況，它們將更早患上糖尿病。給小鼠喂食一種能產(chǎn)生IGRP擬態(tài)的細(xì)菌，同樣可以使小鼠更早患上糖尿病。這項(xiàng)研究首次證明，一種模仿哺乳動(dòng)物肽的共生體可以直接激活導(dǎo)致1型糖尿病的T細(xì)胞。

可能與人類(lèi)共生擬態(tài)有關(guān)的疾病正在迅速增加。2018年3月，克里格爾的團(tuán)隊(duì)發(fā)表的證據(jù)表明，共生擬態(tài)可能在狼瘡中發(fā)揮作用。狼瘡是一種免疫系統(tǒng)攻擊多種器官的疾病，包括皮膚和腎臟。研究人員發(fā)現(xiàn)，針對(duì)一種名為Ro60的人類(lèi)蛋白的抗體是導(dǎo)致狼瘡的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，可能在患者確診前數(shù)年就存在于血液中。研究人員尋找共生細(xì)菌產(chǎn)生的具有相似結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。正如所預(yù)料的那樣，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了由健康個(gè)體和狼瘡患者的腸道、口腔和皮膚微生物群中的細(xì)菌產(chǎn)生的類(lèi)似人類(lèi)Ro60的蛋白質(zhì)。然而，只有狼瘡患者攜帶針對(duì)Ro60的抗體和T細(xì)胞。研究人員從患者身上分離出Ro60特異性T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞與由腸道共生多形擬桿菌和口腔及皮膚共生丙酸丙酸桿菌產(chǎn)生的Ro60模擬物結(jié)合并發(fā)生反應(yīng)。Ro60特異性抗體還能與人類(lèi)蛋白和細(xì)菌模擬物結(jié)合。克里格爾表示，這至少表明，共生細(xì)菌有可能激活體內(nèi)Ro60特異性B細(xì)胞和T細(xì)胞。

在未發(fā)表的研究中，克里格爾的團(tuán)隊(duì)還觀(guān)察到，對(duì)自身免疫性疾病抗磷脂綜合征相關(guān)抗原的特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞與腸道中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌抗原發(fā)生交叉反應(yīng)。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究中，波士頓大學(xué)和哈佛大學(xué)的一組研究人員報(bào)告了來(lái)自幾種不同共生細(xì)菌的肽序列和在患者發(fā)炎關(guān)節(jié)的體液中發(fā)現(xiàn)的兩種抗原的重疊。在實(shí)驗(yàn)中，這些細(xì)菌肽激活了大約一半患者的T細(xì)胞，但沒(méi)有激活健康個(gè)體的T細(xì)胞。

免疫平衡

即使共生細(xì)菌確實(shí)會(huì)引發(fā)我們自身的免疫攻擊，研究人員也一致認(rèn)為，消除微生物群并不是治療自身免疫性疾病的方法。常駐細(xì)菌對(duì)免疫系統(tǒng)至關(guān)重要，在某些情況下，它們負(fù)責(zé)抑制潛在的破壞性免疫反應(yīng)。卡斯皮說(shuō)：“沒(méi)有共生細(xì)菌的情況比有共生細(xì)菌的情況要糟糕得多。”

最近的一項(xiàng)研究甚至發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌擬態(tài)可以在共生的免疫抑制活動(dòng)中發(fā)揮作用。由幾種腸道微生物組成的抗原看起來(lái)像胰腺蛋白IGRP，并激活細(xì)胞毒性IGRP特異性T細(xì)胞的一個(gè)子集。這些T細(xì)胞進(jìn)入腸道，殺死其他已知會(huì)引起腸道炎癥的免疫細(xì)胞，從而保護(hù)小鼠免受結(jié)腸炎的侵襲。

克里格爾表示，對(duì)于自身免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)較高或處于疾病早期階段的患者來(lái)說(shuō)，清除某些微生物可能是一個(gè)值得考慮的策略。他說(shuō)：“從理論上來(lái)說(shuō)，選擇這些病人，確定交叉反應(yīng)的觸發(fā)因素并設(shè)法將其去除，是可行的。最困難的是如何去除它們。”他表示，對(duì)于狼瘡患者來(lái)說(shuō)，或許可以使用局部抗生素去除皮膚微生物群中Ro60模擬物的來(lái)源。

卡斯皮對(duì)已經(jīng)在進(jìn)行中的以共生細(xì)菌治療疾病的方法持懷疑態(tài)度。她說(shuō)：“很多都是誘導(dǎo)效應(yīng)。共生細(xì)菌會(huì)引發(fā)自身免疫攻擊，這并不意味著通過(guò)消除誘導(dǎo)效應(yīng)就可以阻止它。”卡斯皮建議以益生菌的形式添加細(xì)菌，而不是去除體內(nèi)的細(xì)菌，她說(shuō)：“通過(guò)使用適當(dāng)?shù)囊嫔覀內(nèi)匀挥锌赡苡绊懠膊〉陌l(fā)展。”

蘇黎世大學(xué)的免疫學(xué)家米雷婭·拉莫斯（Mireia Sospedra Ramos）表示，已有一些證據(jù)表明，改變腸道微生物組合可能對(duì)多發(fā)性硬化癥患者有益。她指出，有研究表明，服用益生菌可以減少炎癥的標(biāo)志物和該疾病的一些癥狀。她補(bǔ)充說(shuō)，同樣的共生細(xì)菌可能不會(huì)對(duì)所有患者都有益，因?yàn)槿藗償y帶著對(duì)不同抗原有不同反應(yīng)的免疫細(xì)胞。

卡斯皮表示，簡(jiǎn)單地根除或改變單一種類(lèi)的細(xì)菌不太可能解決問(wèn)題。“我覺(jué)得我們很難從分子模擬方面的發(fā)現(xiàn)中直接得出治療方法。我們可能需要調(diào)用其他方法來(lái)恢復(fù)免疫平衡，而不是試圖消除最初導(dǎo)致免疫平衡的因素。”

有證據(jù)表明，共生抗原模擬物可以提供使免疫細(xì)胞進(jìn)入免疫特權(quán)部位（如眼睛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)）所需的刺激。最近，米雷婭·拉莫斯從一位多發(fā)性硬化癥患者的腦脊液和腦部病變中分離出T細(xì)胞，這些細(xì)胞對(duì)鳥(niǎo)苷二磷酸巖藻糖合酶有反應(yīng)。這種酶參與細(xì)胞表面蛋白生成，介導(dǎo)人體內(nèi)各細(xì)胞之間的相互作用，尤其是在大腦和腸道中。結(jié)果表明，鳥(niǎo)苷二磷酸巖藻糖合酶也可以由幾種共生細(xì)菌產(chǎn)生。

拉莫斯及其同事發(fā)現(xiàn)，在研究中，大約40%多發(fā)性硬化癥患者的腦脊液中含有的T細(xì)胞，對(duì)人類(lèi)的鳥(niǎo)苷二磷酸巖藻糖合酶有反應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，在他們測(cè)試的7名患者中，有4名患者的T細(xì)胞與兩種細(xì)菌制造的酶反應(yīng)強(qiáng)烈，這兩種細(xì)菌在多發(fā)性硬化癥患者的腸道中含量過(guò)高。她表示，腸道中細(xì)菌鳥(niǎo)苷二磷酸巖藻糖合酶的激活，有可能使T細(xì)胞穿過(guò)中樞神經(jīng)血管周?chē)募?xì)胞防御系統(tǒng)，即血腦屏障。拉莫斯假設(shè)：“為了跨越血腦屏障，這些T細(xì)胞應(yīng)該是在大腦外部被激活。可能是因?yàn)槟c道中的T細(xì)胞可以識(shí)別細(xì)菌中的這種蛋白質(zhì)，然后，由于某些我們尚未了解的原因，可以遷移到大腦中，穿過(guò)血腦屏障。在大腦中，識(shí)別人體產(chǎn)生的這個(gè)酶。”

盡管共生細(xì)菌能夠產(chǎn)生慢性自身免疫性疾病的觀(guān)點(diǎn)仍然是推測(cè)，但像這樣的實(shí)驗(yàn)使克里格爾相信，共生擬態(tài)與自身免疫疾病之間的聯(lián)系是真實(shí)存在的。他說(shuō)：“總的來(lái)說(shuō)，我認(rèn)為交叉反應(yīng)的發(fā)生毫無(wú)疑問(wèn)會(huì)導(dǎo)致疾病。只是很難確切地證明。”

第二信號(hào)

在無(wú)菌小鼠身上培養(yǎng)能夠產(chǎn)生模仿自身抗原蛋白的細(xì)菌，肯定會(huì)增加小鼠罹患自身免疫疾病的風(fēng)險(xiǎn)，從而暗示一種因果關(guān)系的存在，但通常情況下，細(xì)菌或其抗原本身的存在并不足以導(dǎo)致疾病。正如20世紀(jì)80年代卡斯皮不得不在小鼠模型中使用她的“小秘密”——佐劑觸發(fā)小鼠患上葡萄膜炎，克里格爾的團(tuán)隊(duì)除了喂給小鼠一種細(xì)菌用來(lái)產(chǎn)生Ro60模擬蛋白，也同樣不得不使用佐劑，以引發(fā)小鼠的腎臟炎癥——狼瘡的核心癥狀。

這可能是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)還有很多預(yù)防自身免疫的措施。一個(gè)主要的免疫控制是T細(xì)胞需要通過(guò)至少兩種不同的受體進(jìn)行刺激才能發(fā)動(dòng)攻擊。麻省理工學(xué)院的免疫學(xué)家陳建柱說(shuō)：“通常，為了激活原始T細(xì)胞，身體需要兩個(gè)信號(hào)——抗原和共刺激。”他的研究團(tuán)隊(duì)最近在青光眼小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了共生擬態(tài)的作用。最常見(jiàn)的情況是，T細(xì)胞從被稱(chēng)為抗原遞呈細(xì)胞（APCs）的免疫細(xì)胞中獲得共刺激，APCs是損傷或感染的第一反應(yīng)者。這些細(xì)胞消耗和處理受損的細(xì)胞成分或細(xì)菌抗原等物質(zhì)，感知環(huán)境，并在必要時(shí)給予T細(xì)胞攻擊的許可。

在腸道中，APCs通常做相反的事情，提供信號(hào)告訴T細(xì)胞容忍共生微生物。在這個(gè)過(guò)程中，一定有什么東西出了問(wèn)題，使得共生模仿物能夠驅(qū)動(dòng)自身免疫。克里格爾說(shuō)：“你可以想象，一旦基因關(guān)聯(lián)錯(cuò)誤，致病反應(yīng)來(lái)得有多快！”

經(jīng)歷過(guò)自身免疫疾病和沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)自身免疫疾病的人之間的區(qū)別可能與某些微生物的存在數(shù)量有關(guān)，但也在于人們的免疫系統(tǒng)如何處理這些微生物攜帶的交叉反應(yīng)抗原。克里格爾說(shuō)：“任何疾病都是多因素的。你有錯(cuò)誤的基因加上錯(cuò)誤的細(xì)菌，那么你很容易患病。”

卡斯皮正試圖在她的葡萄膜炎小鼠模型中找出該配方的成分。除了確定IRBP的細(xì)菌模擬物外，她的團(tuán)隊(duì)還在研究代謝物和其他由共生細(xì)菌組成的分子，這些共生細(xì)菌可能參與引導(dǎo)IRBP反應(yīng)性T細(xì)胞向促炎表型發(fā)展的過(guò)程。她說(shuō)：“這是一個(gè)非常復(fù)雜的體系。有一些反應(yīng)甚至發(fā)生對(duì)抗作用，但分析時(shí)需要綜合考慮，最終決定機(jī)體是否患上疾病。”

模擬物

由幾種共生細(xì)菌產(chǎn)生的蛋白質(zhì)與人體蛋白有著共同的肽序列或結(jié)構(gòu)，人體的這些蛋白恰與自身免疫T細(xì)胞和B細(xì)胞結(jié)合。在實(shí)驗(yàn)中，這些細(xì)菌模擬物可以激活從自身免疫性疾病患者身上收集的致病免疫細(xì)胞，并誘導(dǎo)或加速小鼠的病情發(fā)展。這使得研究人員認(rèn)為，由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的抗原模擬物能夠以某種方式激活免疫細(xì)胞，然后這些免疫細(xì)胞進(jìn)入并攻擊目標(biāo)組織，從而導(dǎo)致自身免疫性疾病。

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