基于CT影像組學術前預測胃癌淋巴血管侵犯

李武超，陳 琦，蔣 儀，王榮品*

(1.貴州省人民醫院放射科，3.信息科，貴州 貴陽 550002；2.貴州省智能醫學影像分析與精準診斷重點實驗室，貴州 貴陽 550002)

胃癌是胃黏膜上皮細胞起源的惡性腫瘤，在我國男性胃癌發病率僅次于肺癌，居惡性腫瘤的第2位，女性發病率居第4位[1]。手術切除是胃癌主要的治療方式，但術后5年生存率僅約30%[2]。淋巴血管侵犯是指腫瘤周圍間質淋巴管及動靜脈存在腫瘤細胞浸潤，是胃癌轉移、復發及預后較差的獨立預測因子[3-4]，因此術前準確評估及判斷淋巴血管侵犯對于個性化診療具有重要價值，但目前CT、MRI、胃鏡超聲等常規影像學檢查技術尚不能實現術前診斷。影像組學基于醫學成像高通量提取海量數據信息，可將醫學影像圖像轉化成為可挖掘的特征數據，進而實現客觀、定量分析疾病的生物學特征[5]。本研究探討CT影像組學對術前預測胃癌淋巴血管侵犯的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年9月—2015年10月我院收治并經手術病理證實的181例胃癌患者，男123例，女58例，年齡22～85歲，平均(58.7±11.7)歲。納入標準：①接受根治性胃癌切除術；②病理確診為胃癌；③術后病理可確定有無淋巴血管侵犯；④術前20天內接受腹部增強CT檢查。排除標準：①術前接受治療(放射治療、化學治療或放化療)；②無完整CT圖像，或圖像質量較差無法評估；③臨床病理信息不完整。根據術后病理結果，181例中，96例存在淋巴血管侵犯，85例無淋巴血管侵犯。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Somatom Definition Flash雙源CT掃描儀，CARE kV管電壓及CARE Dose4D管電流最優自動調節技術，參考管電壓為120 kV,參考管電流為180 mAs；FOV 350 mm×350 mm，矩陣512×512，準直器寬64×0.6 mm，螺距1.0，旋轉時間0.5 s，重建層厚5 mm。對比劑采用優維顯(370 mgI/ml)，以高壓注射器經肘靜脈注射，劑量1.5 ml/kg體質量，流率3.5 ml/s，隨后以相同流率注射20 ml生理鹽水。于注射對比劑后25～30 s和60 s分別行動脈期和靜脈期掃描。

1.3 圖像分割 基于CT靜脈期圖像勾畫ROI。以DICOM格式導出圖像，由2名具有10年以上腹部影像學診斷經驗的放射科醫師A和B協同選擇腫瘤最大層面并確定輪廓，如不能達成一致，則由另1名有22年腹部診斷經驗的放射科醫師C進行判斷。最終由醫師A基于ITK-SNAP(www.itk-snap.org)軟件于腫瘤最大層面沿腫瘤輪廓手動勾畫ROI，見圖1。

1.4 組內及組間影像組學特征可重復性評估 隨機選擇30例CT圖像，由醫師A間隔2周各勾畫1次ROI，醫師B勾畫1次ROI，分別提取影像組學特征，采用組內相關系數(interclass correlation coefficient， ICC)評價影像組學提取特征的一致性。ICC>0.75為一致性較好。

1.5 特征選擇和組學標簽建立 按2∶1比例將181例隨機分為訓練集和驗證集，進行模型訓練及驗證。采用開源的PyRadiomics(https://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/index.html)平臺對訓練集每個ROI進行特征提取，包括一階特征、形狀特征、灰度共生矩陣特征、灰度游程矩陣特征、灰度區域大小矩陣特征、相鄰灰度差矩陣特征和灰度依賴矩陣特征。濾掉低方差和高共線性的特征之后，采用最大相關最小冗余算法進一步篩選，并以t檢驗得到對淋巴血管侵犯最有預測價值的影像組學特征。根據不同特征的回歸系數，最終通過線性組合構建影像組學標簽。

1.6 預測模型評估 采用ROC曲線和校準曲線檢驗模型的預測效能及擬合度，以評估該模型對于淋巴血管侵犯的預測效果。對校準曲線使用1 000次自舉重采樣進行修正，然后使用Hosmer-Lemeshow檢驗進行評價，P>0.05為該模型與理想模型的擬合程度高。在訓練集和驗證集中分別進行影像組學模型預測效能評估，并基于訓練集的最優閾值計算模型的準確率、敏感度和特異度。

1.7 統計學分析 采用R軟件3.4.3版(http://www.r-project.org)進行統計分析。以兩獨立樣本t檢驗比較訓練集與驗證集患者年齡的差異，以χ2檢驗比較患者間性別、TNM分期和淋巴血管侵犯的差異。使用R軟件中的“caret”包過濾低方差和高共線性特征，以“mRMRe”包用來實現最大相關最小冗余算法，“pROC”包繪制ROC曲線，“rms”包繪制校準曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

訓練集120例，男80例，女40例，年齡31～84歲，平均(58.8±12.0)歲；其中淋巴血管侵犯陽性62例(62/120，51.67%)，陰性58例(58/120，48.33%)；TNM分期Ⅰ期4例，Ⅱ期37例，Ⅲ期79例。驗證集61例，男43例，女18例，年齡30～85歲，平均(58.3±11.3)歲；其中淋巴血管侵犯陽性34例(34/61，55.74%)，陰性27例(27/61，44.26%)；TNM分期Ⅰ期4例，Ⅱ期12例，Ⅲ期45例。訓練集與驗證集患者性別(χ2=0.272，P=0.602)、年齡(t=0.255，P=0.799)、TNM分期(χ2=3.184，P=0.204)及淋巴血管侵犯占比(χ2=0.269，P=0.604)差異均無統計學意義。

2.1 影像組學特征提取可重復性評估 基于醫師A兩次勾畫ROI提取的影像組學特征具有較好的組內一致性，ICC為0.812～0.977；基于醫師A和醫師B勾畫ROI提取的影像組學特征也具有較好的組間一致性，ICC為0.761～0.969。

2.2 影像組學標簽構建 基于每例胃癌患者CT靜脈期ROI共提取1 479個特征，以R軟件濾掉低方差和高共線性特征后，特征縮減到120個，再以最大相關最小冗余算法篩選出15個特征，并以t檢驗進一步篩選，繼而獲得7個對胃癌淋巴管血管侵犯最有預測價值的影像組學特征，包括2個一階特征(square_firstorder_InterquartileRange和original_firstorder_InterquartileRange)、1個形狀特征(original_shape_Elongation)、2個灰度共生矩陣特征(square_glcm_Imc1和wavelet.HHH_glcm_MaximumProbability)和2個灰度區域大小矩陣特征(wavelet.LHH_glszm_SmallAreaEmphasis和original_glszm_SmallAreaEmphasis)。最后，基于每個特征對應的回歸系數，線性組合構建影像組學標簽，構建公式為：yi=?ixi+β，其中?i表示特征值，xi表示回歸系數，β表示截距。

2.3 模型預測胃癌淋巴管血管侵犯的效能 在訓練集中，影像組學標簽預測胃癌淋巴管血管侵犯的ROC曲線AUC為0.742[P=0.001，95%CI(0.652，0.831)]，驗證集的AUC為0.727[P=0.002，95%CI(0.593，0.853)]，見圖2?；谟柧毤米顑為撝禐?.422，模型在訓練集中的準確率、敏感度和特異度為0.708、0.586、0.806；將此閾值用于驗證集，其準確率、敏感度和特異度分別為0.689、0.519和0.824。采用校準曲線評估該模型的擬合度，均顯示較好的擬合度(訓練集P=0.370，驗證集P=0.604)，見圖3。

3 討論

影像組學最早由荷蘭Philippe Lambin教授[6]于2012年提出，是一種新興的影像分析方法，其目的是利用大數據分析技術，從影像數據中挖掘可量化病變的海量特征，并構建特征性影像組學標簽，以期解析影像與基因、病理、臨床的潛在關聯[6-7]。CT是影像學檢查胃癌最重要的方法之一，針對基于CT的影像組學在胃癌分級分期、預測預后及評估療效等方面已進行了初步研究[8-11]，但既往研究主要基于各中心內部開發的軟件，缺乏標準化的圖像處理流程及統一的特征定義，無法實現不同數據集之間的共享和對比。針對以上不足，本研究采用開源的PyRadiomics平臺進行圖像處理及特征提取，以期為模型的推廣和臨床應用奠定良好基礎[12]。

淋巴管血管侵犯是胃癌患者預后不良的重要因素，術前準確評估有助于實現個性化診療。有學者[4]基于CT對術前淋巴結血管侵犯進行了探索性研究。Yin等[13]提出增強CT動脈期、動脈-門靜脈期對比增強率與血管侵犯相關，而靜脈期對比增強率與淋巴管侵犯有關；此外，Komori等[14]研究發現，動脈期胃癌病變與正常胃壁強化比與淋巴血管侵犯具有相關性。雖然上述研究表明胃癌CT征象有望提示淋巴血管侵犯，但由于納入病例較少，且僅為相關性分析，未能實現有效預測淋巴血管侵犯。Ma等[15]基于282例胃癌患者進一步探討CT征象對淋巴血管侵犯的預測能力，結果顯示門靜脈期CT值具有最好預測價值，但該研究未對模型進行驗證，同時人為測量可能會存在選擇偏倚。針對以上不足，本研究以病變最大層面作為ROI，提高勾畫的魯棒性，同時進行了組內及組間提取特征的一致性檢驗，以保證提取特征的可重復性；并將患者分為訓練集和驗證集，分別對模型進行構建、驗證和優化，以提高模型在臨床應用中的泛化能力和魯棒性。

圖1 基于腫瘤最大層面沿腫瘤輪廓手動勾畫ROI示意圖 圖2 影像組學標簽預測胃癌淋巴血管侵犯的ROC曲線 圖3 影像組學標簽的校準曲線 A.訓練集； B.驗證集

基于本研究的影像組學模型，訓練集和驗證集均表現出良好準確率，同時校準曲線一致性佳，通過最優閾值，該模型預測胃癌淋巴管血管侵犯的特異度明顯高于既往研究[16]，但敏感度較低。筆者認為較高的特異度有利于術前評估，特別是新輔助化療主要用于改善中、高危胃癌患者的生存及預后，因此準確的預后評估尤為重要；而較高的特異度可保證納入患者淋巴血管侵犯的真陽性率，提高個體化藥物療效，同時有效規避假陽性導致的納入低危患者，避免過度治療損害。然而完美的預測模型應同時具有較高的敏感度和特異度，后續研究中將擴大樣本量，以進一步提高模型的預測效能。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心單機型回顧性分析，有待大樣本、多中心、多機型前瞻性研究進一步驗證模型的有效性；此外，本研究基于5 mm的重建層厚，在腫瘤最大層面進行ROI勾畫及特征提取，但二維圖像對腫瘤生物學特性的表征尚有不足，可能影響模型的預測能力。

總之，本研究基于CT影像組學實現了術前無創個體化預測胃癌淋巴血管侵犯，可為評估預后風險、制定個體化診療方案提供有力、客觀的影像學依據。