血必凈注射液治療重癥胰腺炎合并急性呼吸窘迫綜合征臨床研究※

● 常 曉 王 玲 陳俊騰 林 博 徐慕娟 張 忠

重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是重癥監護病房(ICU)中常見的涉及多器官和系統功能障礙的疾病，病情兇險，消耗醫療資源多，且病死率高[1]。盡管醫護質量、影像學檢查和治療技術在不斷改進，其病死率仍然居高不下，高達36%～50%[2]。急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是此類患者的常見并發癥，增加了原發病的治療難度，其發生率約占60%，病死率高達50%[2]。據研究報道，血必凈注射液具有抑制炎癥因子釋放、改善免疫紊亂的作用，在SAP患者中應用普遍[3]。本研究在西醫規范化治療和呼吸機輔助通氣基礎上應用血必凈注射液治療SAP并ARDS患者，現將其療效情況報道如下。

1 資料和方法

1.1一般資料本研究根據納入標準及排除標準，共收集2016年1月-2019年1月因SAP并ARDS入住深圳市中醫院ICU的60例患者，應用單盲(單盲對象為患者)隨機(隨機數字表)法分為觀察組和對照組各30例。觀察組男18例，女12例，平均年齡(51.3±7.2)歲，平均APACHE II評分(22.5±5.3)分，平均氧合指數(198.5±18.7)mmHg。對照組男16例，女14例，平均年齡(53.6±7.9)歲，平均APACHE II評分(24.3±6.1)分，平均氧合指數(201.7±20.2)mmHg。兩組的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2診斷標準重癥胰腺炎的診斷標準根據2014年中華醫學會外科學分會制定的診斷標準[4]：①急性發作的持續性上腹部劇烈疼痛；②血清淀粉酶和/或脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；③腹部影像學檢查符合AP影像學改變；④有持續(>48h)的器官功能衰竭。ARDS的診斷標準依據2012年柏林標準[5]制定：①氧合指數(PaO2/FiO2)≤300mmHg；②此次發病前無COPD、間質性肺病等肺部基礎疾病，并排除急性左心衰竭。

1.3納入標準①符合SAP并ARDS診斷；②年齡18～60歲；③獲得患者或患者家屬知情同意并簽署知情同意書；④觀察期間按要求完成治療及指標監測[6，7]。

1.4排除標準①嚴重心肝腎功能障礙；②過敏體質；③既往有肺部疾病史；④妊娠哺乳期女性；⑤存在出血傾向或凝血功能紊亂；⑥近期使用過激素或免疫抑制劑；⑦使用烏司他丁、痰熱清等其它具有抗炎作用藥物；⑧患有全身轉移的惡性腫瘤或其它嚴重影響預后的基礎疾病。

1.5治療方法

1.5.1 基礎治療 兩組患者均需按指南接受規范治療：①禁食水，胃腸減壓；②抗感染；③抑制胰酶分泌；④擴容，維持生命體征穩定及水、電解質平衡；⑤營養支持治療；⑥加強重要臟器監測，支持臟器功能，積極防治多器官功能障礙綜合征(MODS)[8]。

1.5.2 糾正低氧血癥 所有患者在入院后立即采取鼻導管或面罩吸氧治療，對嚴重缺氧、呼吸疲勞、意識水平下降等有創通氣臨床指征的予行氣管插管機械通氣。

1.5.3 外科引流或手術 具有外科引流或手術指征的根據專科會診意見行相關原發病治療。

1.5.4 研究藥物治療 在上述治療基礎上，觀察組予血必凈注射液(天津紅日藥業，批號1605251)50mL加入100mL生理鹽水(石家莊四藥有限公司，批號1807063302)中靜滴1小時，bid；對照組予生理鹽水(石家莊四藥有限公司，批號1805283502)150mL靜滴，bid。研究藥物均予不透明棕色塑料袋包裹。兩組患者均接受7天的研究藥物治療，于入住ICU及治療第3、7天時收集臨床信息資料，并隨訪至第28天。

1.6觀察指標

1.6.1 通氣相關指標監測 血氣分析監測氧分壓(PO2)，計算氧合指數(PO2/FiO2)，比較兩組患者治療前后的氧合指數、有創通氣比例、平均有創通氣天數。

1.6.2 腹內壓(IAP) 采用經尿道膀胱壓力(UBP)測定法檢測。

1.6.3 全身炎癥指標及肺泡炎癥因子水平 比較兩組患者治療前后全身炎癥指標C反應蛋白水平(CRP)、降鈣素原(PCT)水平。比較兩組治療前后肺泡灌洗液的IL-6及TNF-α水平。在第3、7天分別行支氣管肺泡灌洗術，灌洗目標區域根據胸片或胸部CT選擇滲出最重區域(滲出分布較均勻者選擇右肺中葉)

1.6.4 死亡率及ICU住院天數 28天病死率比較及在ICU住院天數。如患者死亡，將其住院天數剔除，僅計算死亡率。

2 結果

2.1兩組患者治療前后氧合指數及腹內壓比較治療前，兩組患者的氧合指數及腹內壓比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療第3天時，兩組患者的氧合指數及腹內壓較治療前未見明顯改變，差異無統計學意義(P>0.05)；治療第7天時，兩組患者的氧合指數均較治療前升高，腹內壓均較治療前降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。觀察組第7天時的氧合指數改善程度較對照組明顯，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后氧合指數及腹內壓比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.2兩組患者治療前后炎癥因子比較治療前，兩組患者的CRP、PCT、IL-6、TNF-α比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療第3天時，觀察組與觀察組的CRP、PCT較治療前下降，差異有統計學意義(P<0.05)；治療第7天時，兩組的CRP、PCT、IL-6、TNF-α均較治療前下降，差異有統計學意義(P<0.05)。治療第7天時，觀察組的CRP、PCT、TNF-α改善程度較對照組明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.3兩組患者通氣相關指標及28天死亡率、ICU住院天數比較兩組患者的有創通氣比例及28天死亡率對比差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。觀察組的有創通氣天數及平均住院天數較對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患者的有創通氣比例及28天死亡率比較[例(%)]

表4 兩組患者的有創通氣天數和住院天數比較

注：與對照組比較，#P<0.05

3 討論

SAP是常見的急腹重癥之一，發病原因與機制目前認為主要與高脂血癥、酗酒、暴飲暴食和(或)合并膽道感染有關[9]。胰腺炎發生后，機體產生的白細胞介素、內毒素、腫瘤壞死因子能很快激發瀑布樣的炎癥反應，多重炎癥因子不僅可以導致肺泡上皮細胞和內皮細胞損傷，引起彌散功能障礙，而且會引起肺泡毛細血管微血栓形成，造成通氣/血流比例失調，引起氧合障礙，是導致患者需入住ICU的主要原因之一[10]。SAP并ARDS的機制目前主要認為是：①SAP產生的炎性介質造成肺組織毛細血管收縮、內皮細胞通透性增加和組織灌注不良；②炎癥釋放的活性胰酶引起肺血管內皮損傷；③循環功能障礙使肺組織缺氧性損傷[11]。盡管現代醫學迅速發展，大大降低了SAP并ARDS患者的死亡率，然而目前總體療效仍差強人意。

祖國醫學中，SAP并ARDS的致病因素以“熱、毒、瘀”為主，基本病機為熱毒壅肺，宣降失司，氣滯血阻，瘀毒互結，多屬于熱病范疇，符合溫病學說熱邪由氣分逐漸深入營血分之說。治療當以清熱解毒，治氣治血為要[12]。血必凈為國家保密配方，主要成分為赤芍、川芎、丹參、紅花等清熱涼血活血藥物，研究發現其可強效拮抗內源性炎癥介質失控性釋放的作用，增加血小板及纖維蛋白原的含量，增加血小板聚集力，改善彌漫性血管內凝血，提高超氧化物歧化酶活性，同時能夠調節過高或過低的免疫反應，保護和修復應激狀態下受損的臟器[13]。有實驗研究發現，血必凈能結合體內部分炎癥靶點，如COX-2、IKK-2等，部分抑制該通路的炎癥反應[14]，并能夠有效地拮抗內毒素，抑制TNF-α及IL-6炎癥因子的過度釋放[15]。血必凈注射液在我國已廣泛應用于膿毒癥患者的治療，研究表明，血必凈注射液具有改善膿毒癥患者炎癥、免疫和凝血等功能[16]。

本研究發現在常規治療上加用血必凈注射液，可更好地改善SAP并ARDS患者的肺氧合指數，降低全身炎癥指標CRP、PCT及肺泡局部炎癥因子IL-6、TNF-α水平，并能減少平均有創通氣天數及平均住院天數。氧合指數是反應患者肺功能的重要指標；CRP、PCT是目前臨床上廣泛用來檢測感染程度的有效敏感指標；肺泡局部IL-6、TNF-α是肺部炎癥重要的促炎因子。血必凈可能是通過抑制炎癥、減輕免疫反應而達到治療作用的。

但在本次研究中，血必凈注射液并不能減少有創呼吸機的使用比例，對患者28天的死亡率影響與對照組比較未見統計學差異，這有可能是樣本量偏少的原因，需進一步進行多中心大樣本的研究。SAP并發ARDS的治療主要為綜合治療，積極處理原發病，并對癥處理患者的并發癥，聯合使用人工機械通氣，使患者順利度過危險期是搶救成功的關鍵。應用中藥血必凈注射液治療，可減少患者炎癥反應，降低腹腔壓力和改善肺氧合功能，縮短插管及住院時間，減輕病人的痛苦及經濟負擔，值得在臨床上進一步推廣應用。