兩種GnRHa降調節方案在多囊卵巢綜合征患者凍融胚胎移植中的對比分析

張帆

作者單位：545001 廣西柳州市婦幼保健院生殖助孕中心

多囊卵巢綜合征（PCOS）患者在體外受精-胚胎移植（IVF-ET）治療的超排卵過程中常有多個卵泡發育，獲卵數偏多，部分患者為了預防卵巢過度刺激綜合征（OHSS）而取消胚胎移植。有報道PCOS患者新鮮胚胎移植OHSS的總發生率高達20%～30%[1]，有很大一部分患者行全胚冷凍，因此在凍融胚胎移植（FET）時往往有優質胚胎，所以胚胎質量不是決定PCOS患者FET妊娠率的主要因素，而內膜準備方式成為胚胎著床的決定性因素。PCOS患者因其特殊的內分泌特點，多選擇人工周期準備內膜，近年來多數研究報道使用GnRHa降調節能改善妊娠結局，但GnRHa費用高昂，加重了患者的經濟負擔，本研究使用達英35聯合半量GnRHa降調節后人工周期準備內膜，與使用全量GnRHa降調節后人工周期對比，探討聯合降調方案與傳統降調方案是否有同等的治療效果。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2018年1～12月在我院生殖助孕中心擬行FET的PCOS患者60例為研究對象，納入標準：①符合2003年鹿特丹標準明確診斷為PCOS需進行FET的患者；②患者年齡＜38歲；③移植1～2個囊胚；④患者同意使用GnRHa降調節。排除標準：①年齡≥38歲；②有輸卵管積液、子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、宮腔粘連者。

1.2 方法將60例患者隨機分為2組：A組（全量GnRHa降調節后人工周期）30例；B組（達英35聯合半量GnRHa降調節后人工周期）30例。A組在月經周期第3天使用GnRHa 3.75mg肌注，28d后達到降調標準后予雌激素（戊酸雌二醇）6～8mg/d口服，12～14d后子宮內膜厚度≥8mm時行黃體支持，黃體酮針60mg/d肌注，5d后移植1～2個囊胚；B組于月經周期第3天開始口服達英35，每日1片，15d后使用GnRHa 1.875mg肌注，達英35總用時為21d，肌注GnRHa 28d后達到降調標準后予雌激素（戊酸雌二醇）6～8mg/d口服，12～14d后子宮內膜厚度≥8mm時行黃體支持，黃體酮針60mg/d肌注，5d后移植1～2個囊胚。比較兩組患者的臨床指標和妊娠結局。

1.3 統計學方法采用SPSS 15.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者的年齡、不孕年限、體質指數（BMI），基礎FSH，LH，E2，移植日子宮內膜厚度，移植胚胎數均無統計學差異（P＞0.05），見表1。兩組患者胚胎種植率、妊娠率、流產率、宮外孕率均無統計學差異（P＞0.05），見表2。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者FET妊娠結局比較[n/n，（%）]

3 討論

PCOS患者的內分泌特點為高雄激素血癥和高LH血癥，但卵泡雌激素（FSH）并未同步增加，而且有FSH/LH倒置現象。已有研究證實子宮內膜是LH的靶器官，PCOS患者體內過高的LH水平也可使內膜孕激素受體提前表達，從而使內膜轉化為分泌期影響胚胎著床，所以內膜準備方式成為PCOS患者胚胎著床的決定性因素。PCOS患者由于月經周期紊亂，排卵不規律，很少選擇自然周期準備內膜，以促排卵周期和人工周期多見。但PCOS患者是OHSS高危人群，使用促排卵藥物有多個卵泡發育可能，OHSS風險高，故促排卵周期也使用不多，最常采用人工周期準備內膜[2]，但人工周期中仍有部分患者會出現小卵泡發育而取消治療[3]，臨床妊娠率也有待提高。近年來多項研究表明GnRHa的降調節作用能改善子宮內膜的容受性，可避免異常的自發排卵，降低周期取消率，增加臨床妊娠率[4]。陳慧玲[5]的研究表明GnRHa降調節后人工周期可能改善PCOS患者的FET結局。近年來也有多個相關研究支持使用GnRHa降調節后，PCOS患者FET的種植率、臨床妊娠率顯著提高[6～10]。

GnRHa降調節后人工周期準備內膜能提高臨床妊娠率及種植率，可能原因在于：①降低子宮內膜局部的雌激素水平。內膜局部高水平雌激素不利于胚胎著床，有研究發現長期應用大劑量雌激素會導致小鼠子宮內膜著床窗口期縮短，影響胚胎著床。PCOS患者FET時人工內膜準備過程仍不能排除有部分卵泡發育并分泌雌激素[11]，而應用GnRHa降調節后，可完全去除內源性雌激素的影響，使子宮內膜處于低雌激素環境，有利于胚胎著床。②抑制高LH水平及降低血清雄激素水平。PCOS患者體內LH水平一般較高，可引起體內雄激素和抗苗勒氏管激素分泌增加[12]，而高水平的雄激素可競爭性結合子宮內膜雌激素受體，干擾子宮內膜正常的增生和分泌功能，降低子宮內膜的容受性[13]。GnRHa的降調節作用可避免過高的LH對子宮內膜容受性的損害。③GnRHa可減輕PCOS患者的全身低度慢性炎癥反應：有研究表明PCOS患者體內慢性炎癥反應因子水平升高[14]，目前發現如白細胞介素6、腫瘤壞死因子α、C反應蛋白等升高明顯，并與胰島素抵抗關系密切。GnRHa可改善小鼠子宮內膜容受性，可能原因就包括降低腹腔液中炎性因子水平。所以使用GnRHa降調節后，PCOS患者FET的臨床結局明顯改善。

目前GnRHa降調節均使用傳統降調方案：在早卵泡期使用全量GnRHa，達到降調節標準后再給予人工周期準備內膜，因GnRHa費用昂貴，加重了患者的經濟負擔，有部分患者難以接受，本研究中使用了一種新型的降調節方案，在使用GnRHa之前先口服短效避孕藥（達英35），針對PCOS患者異常的內分泌特點，通過負反饋抑制垂體LH異常高分泌，減少卵巢產生雄激素，并可直接作用于子宮內膜，抑制子宮內膜的過度增生，改善子宮內膜環境，還可促進肝臟產生性激素結合球蛋白，使血中游離睪酮減少，有類似GnRHa降調節作用，與GnRHa聯合使用達到雙重降調節的作用，而且使用的GnRHa為半量，降低了一半的治療費用，患者更容易接受，本研究顯示B組（聯合降調組）與A組（傳統降調組）可以獲得同樣的妊娠率及種植率，不增加早期流產率，在保證治療效果的前提下，更有利于患者。

綜上所述，PCOS患者FET時使用GnRHa降調節能獲得更好的妊娠結局；使用口服短效避孕藥（達英35）聯合半量GnRHa降調節能達到與傳統全量GnRHa降調節同樣的治療效果，并可以降低治療費用，減輕患者的經濟負擔。但本研究樣本量偏少，研究結果及所得的結論有可能存在偏倚，還需擴大樣本量進一步深入研究。