長期小劑量羅紅霉素與阿奇霉素治療穩(wěn)定期COPD的臨床對比研究

王蓓 劉冬 許西琳

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以持續(xù)性不完全可逆氣流受限為特征的臨床常見呼吸系統(tǒng)疾病，可危害患者健康[1]。COPD患者肺功能呈進(jìn)行性減退，嚴(yán)重影響患者的活動(dòng)能力和生活質(zhì)量[2～4]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，到2020年COPD將成為世界第3位的死亡原因，并且其死亡率將居呼吸系統(tǒng)疾病的首位。研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可抑制中性粒細(xì)胞粘附、聚集、趨化和炎癥介質(zhì)的釋放，所以其有類激素類藥物的特性。因此，大環(huán)內(nèi)酯類藥物在COPD防治中具有新的應(yīng)用前景[5]。有研究顯示，應(yīng)用6個(gè)月小劑量羅紅霉素可明顯改善穩(wěn)定期COPD患者的肺功能、臨床癥狀及生活質(zhì)量[6]；同時(shí)有研究顯示，長期小劑量阿奇霉素治療穩(wěn)定期COPD患者取得了良好的臨床療效[7]。因此，本研究通過對比觀察長期、小劑量羅紅霉素與阿奇霉素治療穩(wěn)定期COPD患者的臨床癥狀、肺功能、血?dú)饧癈OPD發(fā)作頻率等，從而為COPD穩(wěn)定期患者提供預(yù)防、治療參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇60例2012年4月～2017年5月于我院呼吸科門診就診的Ⅱ、Ⅲ級穩(wěn)定期COPD患者及其詳細(xì)信息資料，其中男32例，女28例。年齡45～88歲，平均（62.78±3.56）歲。排除心血管、結(jié)核、栓塞、腫瘤等其他影響COPD患者各項(xiàng)指標(biāo)檢測疾病的患者。將60例穩(wěn)定期COPD患者隨機(jī)分成羅紅霉素組、阿奇霉素組和對照組，每組20例。三組患者在性別、年齡和BMI間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 三組患者基線資料比較

1.2 方法羅紅霉素組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予口服一次小劑量的羅紅霉素150mg/d；阿奇霉素組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予口服一次小劑量阿奇霉素125mg/d；對照組僅給予常規(guī)治療。所有患者療程均為1年。COPD患者常規(guī)治療包括長期吸入ICS+LABA（糖皮質(zhì)激素+長效β受體激動(dòng)劑）及LAMA（長效抗膽堿能制劑），根據(jù)患者的具體癥狀適當(dāng)使用SABA（短效β受體激動(dòng)劑）。對患者每隔3個(gè)月隨訪一次。

1.3 觀察指標(biāo)觀察并記錄三組COPD患者的急性發(fā)作頻率、兩組患者治療前后肺功能、呼吸困難評分、6min步行距離、生活質(zhì)量評分變化及患者用藥不良反應(yīng)事件。肺功能的檢測：檢測COPD患者FEV1（美國 Med Graphics ELITE.DX 型體描廂肺功能儀）；6min步行距離：測定患者6min內(nèi)在平坦路面行走的距離；呼吸困難分級：采用呼吸困難量表（英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)制定）評價(jià)，0級（0分）為無明顯呼吸困難；Ⅰ級（1分）為快走或上緩坡時(shí)有氣短；Ⅱ級（2分）為由于呼吸困難比同齡人走得慢或者以自己的速度在平地上行走時(shí)需要停下來呼吸；Ⅲ級（3分）為在平地上步行100m或數(shù)分鐘后需要停下來呼吸；Ⅳ級（4分）為有明顯呼吸困難而不能離開房間或者換衣服時(shí)有氣短。生活質(zhì)量評分采用圣喬治醫(yī)院呼吸問題調(diào)查問卷評價(jià)，評分范圍為0～100分，對生活完全無影響記為0分，對生活有極度影響記為100分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法觀察指標(biāo)的原始數(shù)據(jù)采用Excel進(jìn)行整理，采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，根據(jù)數(shù)據(jù)的正態(tài)性及方差齊性結(jié)果分別進(jìn)行t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)處理。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行處理。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組急性發(fā)作頻率比較三組間急性發(fā)作頻率在3、6和12個(gè)月比較顯示，羅紅霉素組和阿奇霉素組較對照組COPD急性發(fā)作頻率低，但是三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。肺功能FEV1、6min步行距離、呼吸困難評分和生活質(zhì)量評分結(jié)果顯示，羅紅霉素組和阿奇霉素組經(jīng)治療12個(gè)月后各項(xiàng)肺功能指標(biāo)均得到有效改善，但是兩組間各項(xiàng)指標(biāo)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。羅紅霉素組和阿奇霉素組在FEV1/FVC（%）、6min步行距離、呼吸困難評分、PaO2、PaCO2和痰量上較對照組均有顯著改善（P＜0.05），見表3。

2.2 副作用情況研究期間，羅紅霉素組有1例患者出現(xiàn)腹部不適、腹脹等癥狀，退出治療，發(fā)生率為5.0%；阿奇霉素組有3例患者出現(xiàn)輕微上腹不適、惡心和食欲不振等情況，未經(jīng)特殊處理，癥狀自行消失，此3例均未退出治療。

2.3 隨訪情況對所有COPD患者進(jìn)行為期1年的隨訪，每隔3個(gè)月隨訪一次。其中，羅紅霉素組失訪1例；阿奇霉素組失訪1例，死亡1例；對照組死亡1例。本研究中三組失訪和死亡患者總數(shù)為4例。

表2 三組急性發(fā)作頻率比較（n）

表3 三組患者各項(xiàng)指標(biāo)改善情況（±s）

表3 三組患者各項(xiàng)指標(biāo)改善情況（±s）

觀察指標(biāo) 羅紅霉素組 阿奇霉素組 對照組 F P治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后FEV1（L）0.75±0.21 0.88±0.13 0.71±0.12 0.91±0.23 0.79±0.53 0.81±0.13 1.935 0.092 FEV1/FVC（%）51.71±5.38 63.52±4.68 51.71±6.45 65.41±3.79 51.71±5.38 54.25±4.52 2.568 0.004 FEV1 占預(yù)計(jì)值 41.23±7.34 49.28±4.98 41.28±6.65 47.28±6.65 40.87±7.34 42.25±5.15 5.236 0.125 6min步行距離（m）205.6±20.2 255.2±18.4 211.7±17.4 266.1±15.8 205.5±16.8 221.4±17.3 4.568 0.015呼吸困難評分 2.98±0.48 3.07±0.54 2.98±0.48 3.10±0.68 2.89±0.60 2.95±0.62 3.254 0.026生活質(zhì)量評估 52.26±6.78 40.19±4.58 54.01±5.92 41.73±7.19 50.89±4.77 51.45±3.97 0.845 0.587 PaO2（kPa）9.05±1.02 10.05±0.78 8.97±1.18 11.55±0.78 9.12±0.89 9.11±0.64 11.031 0.016 PaCO2（kPa）5.61±0.78 5.14±0.70 5.55±0.26 5.09±0.55 5.48±0.23 5.78±0.67 3.874 0.001痰量（分級）1.68±0.26 1.28±0.45 1.63±0.48 1.11±0.61 1.59±0.19 1.75±0.37 5.215 0.001

3 討論

COPD是一種以患者氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，氣流受限呈進(jìn)行性不完全可逆性進(jìn)展，常伴發(fā)肺部異常炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)引起氣道重構(gòu)和小氣道狹窄，導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)漸進(jìn)性損害，造成呼氣時(shí)氣道不能完全開放和氣流受限的病理生理改變。

有研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可明顯改善COPD患者的肺功能，減少呼吸道分泌物分泌和炎癥因子的生成，并減輕患者的臨床癥狀[8]。大環(huán)內(nèi)酯類藥物可通過抑制中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)和致炎因子的產(chǎn)生來減輕COPD患者的氣道炎癥，抑制氣道粘液分泌，調(diào)節(jié)氧化/抗氧化失衡及免疫調(diào)節(jié)作用[9，10]。目前，大環(huán)內(nèi)酯類藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于COPD的治療中。研究顯示，小劑量羅紅霉素長期治療可顯著降低COPD患者感冒的發(fā)生率，對延緩COPD患者病情惡化有良好的效果，部分研究者認(rèn)為這種延緩COPD患者病情惡化是紅霉素發(fā)揮抗炎作用而非抗菌機(jī)制所致[11]。本研究發(fā)現(xiàn)更長時(shí)間（12個(gè)月）應(yīng)用小劑量羅紅霉素可明顯改善COPD患者臨床癥狀（呼吸道分泌物分泌、呼吸困難）、肺功能及血?dú)庵笜?biāo)，明顯降低COPD患者急性發(fā)作頻率，與不用小劑量羅紅霉素治療的對照組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。孔令敏等[12]研究發(fā)現(xiàn)小劑量羅紅霉素可明顯減少小氣道疾病患者血清中TGF-α、TGF-β1、IL-8三種細(xì)胞因子的生成，認(rèn)為小劑量羅紅霉素可通過抑制氣道炎癥反應(yīng)、成纖維細(xì)胞所致的氣道纖維化和氣道重塑等多個(gè)環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用。阿奇霉素是第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、對胃酸穩(wěn)定、口服吸收快、血液和組織濃度高、生物利用度好以及半衰期長等優(yōu)點(diǎn)。阿奇霉素廣泛應(yīng)用于呼吸道、泌尿道等多種細(xì)菌性感染性疾病的治療中[13]。

本研究結(jié)果提示，小劑量羅紅霉素可通過抗炎、抑制氣道液體分泌、抑制氣道重塑及免疫調(diào)節(jié)作用而改善COPD患者臨床癥狀及肺功能。由于長期服用小劑量羅紅霉素安全可靠且無明顯副作用、治療依從性好、治療方便、費(fèi)用低，使長期應(yīng)用小劑量羅紅霉素治療成為可能，雖然目前大環(huán)內(nèi)酯類抗生素尚未列入穩(wěn)定期COPD診治指南，但其獲得的臨床收益值得進(jìn)一步觀察研究。小劑量羅紅霉素長期治療有可能成為治療COPD的有效手段。

本研究通過對比分析羅紅霉素和阿奇霉素在COPD穩(wěn)定期患者低劑量、維持治療中的療效，結(jié)果顯示，相對于對照組在3、6、12個(gè)月的低劑量穩(wěn)定治療過程中，羅紅霉素組和阿奇霉素組均可明顯降低穩(wěn)定期COPD患者急性發(fā)作頻率（P＜0.05），但是兩組間未顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。在藥物副作用方面，羅紅霉素組有1例出現(xiàn)腹部不適、腹脹等癥狀，并退出治療，發(fā)生率為5.0%；阿奇霉素組有3例出現(xiàn)輕微上腹不適、惡心和食欲不振等情況，未經(jīng)特殊處理，癥狀自行消失，3例并未退出治療，阿奇霉素組不良反應(yīng)率高于羅紅霉素組。三組間肺功能FEV1、6min步行距離、呼吸困難評分和生活質(zhì)量評分結(jié)果顯示，羅紅霉素組和阿奇霉素組經(jīng)1年治療后各項(xiàng)肺功能指標(biāo)均得到有效改善，并且阿奇霉素組呈現(xiàn)出優(yōu)于羅紅霉素組的趨勢，但是兩組間各項(xiàng)指標(biāo)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。羅紅霉素組和阿奇霉素組在 FEV1/FVC（%）、6min步行距離、呼吸困難評分、PaO2、PaCO2和痰量上均較對照組有顯著的改善。

因此，COPD患者長期口服小劑量阿奇霉素和羅紅霉素療效較好，可明顯改善COPD患者肺功能、緩解呼吸困難、延緩氣道重塑，從而改善患者生活質(zhì)量；若無禁忌證，建議COPD患者長期口服小劑量阿奇霉素或羅紅霉素。