DCE-MRI定量參數全域直方圖鑒別診斷乳腺導管原位癌與乳腺導管原位癌伴微浸潤

吳 朋，崔 蕾，郭宏兵，王成瑤，崔書君*

(1.河北北方學院附屬第一醫院醫學影像部，2.乳腺外科，河北 張家口 075000)

乳腺導管原位癌伴微浸潤(ductal carcinoma in situ with microinvasion， DCIS-Mi)指乳腺癌細胞突破基底膜進入鄰近組織或間質，且侵犯最大直徑不超過1 mm[1]。DCIS-Mi是具有轉移潛能的腫瘤，若不能早期診斷與治療，最終可能發展為浸潤性導管癌[2]。動態增強MRI(dynamic contrast-enhanced MRI， DCE-MRI)可反映血流微灌注情況，根據血流動力學參數定量分析病變新生血管變化，從而判斷病變性質，可用于鑒別診斷乳腺良惡性腫瘤。臨床僅根據DCE-MRI形態學難以區分乳腺導管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)與DCIS-Mi，而對二者的治療方法截然不同[3]。全域直方圖是一種基于像素分布的圖像分析方法，可獲得多個反映腫瘤異質性的直方圖參數，觀察腫瘤微環境改變情況，從而體現腫瘤的生物學特性[4-5]。本研究探討DCE-MRI血流動力學定量參數全域直方圖鑒別診斷乳腺DCIS與DCIS-Mi的價值，旨在提高診斷的準確率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年10月—2018年9月我院經病理證實的78例單發乳腺癌患者，均為女性，年齡41～69歲，平均(51.3±7.0)歲。納入標準：①病理診斷為DCIS-Mi或DCIS；②既往無胸部手術史，未接受放化療等非手術治療；③3個月內無乳腺穿刺活檢史；④常規MR平掃及DCE-MRI資料完整，圖像清晰，滿足測量和后處理要求；⑤腫瘤內具有直徑>3 mm的實性強化成分，符合勾畫ROI要求。排除標準：①妊娠期或哺乳期患者；②MR檢查禁忌證。根據病理結果將其分為DCIS-Mi組(n=41)和DCIS組 (n=37)。DCIS-Mi組年齡41～69歲，平均(51.7±6.4)歲；DCIS組年齡43～66歲，平均(50.9±7.3)歲。

1.2 儀器與方法 采用Philips Ingenia 3.0T超導型MR掃描儀和四通道乳腺相控陣表面線圈，于月經后1～2周進行檢查。囑患者俯臥，使雙側乳房自然、對稱懸垂于線圈內。平掃：TSE序列T1WI，TE 8 ms，TR 400 ms，層厚4 mm，無層間距，FOV 280 mm×340 mm；精確頻率反轉恢復(spectral presaturation attenuated inversion recovery， SPAIR)序列T2WI：TE 90 ms，TR 3 500 ms，層厚4 mm，無層間距，FOV 250 mm×340 mm。增強掃描前先掃描蒙片，后以高壓注射器團注Gd-DTPA，劑量0.1 mmol/kg體質量，流率2.5 ml/s。DCE-MRI參數：軸位高分辨力各向同性容積激發多期動態增強掃描(enhanced T1 high resolution isotropic volume examination， eTHRIVE)序列脂肪抑制T1WI，最短TE，最短TR，翻轉角12°，FOV 280 mm×340 mm，層厚1 mm，無間隔掃描150層，共掃描11個時相(蒙片為第1個時相)，每個時相采集55 s，掃描時間9 min 20 s。

1.3 圖像后處理及分析 將動態增強數據上傳至EWS 2.6.3.5后處理工作站，采用Omni-Kinetics軟件進行圖像后處理。首先繪制時間-信號曲線；然后參考T2WI確定病變位置，選擇病變增強最明顯時相，于每層圖像腫塊實質強化最明顯處沿病變邊緣手動勾畫ROI，盡量避開血管、脂肪、出血和壞死組織；軟件自動生成腫瘤3D容積ROI。選取病灶同側胸大肌為參照物獲得動脈輸入函數，采用Reference Pharmacokinetic Model模型，自動生成以下參數的直方圖，即容積轉運常數(Ktrans)、速率常數(Kep)及血漿容積分數(Vp)，依次記錄每個參數的全部直方圖參數，包括平均值、中位數及10%、25%、50%、75%和90%分位數(表示為P10、P25、P50、P75、P90)，測量3次取平均值。獲得各參數偽彩圖，紅色代表高強化，藍色代表強化較低，黃色介于兩者之間，正常腺體呈均勻藍色。由2名主治醫師醫師分別進行測量。

1.4 統計學分析 采用SPSS 25.0和MedCalc 15.2.2統計分析軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，2組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；偏態分布數據以中位數(上下四分位數)表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用組內相關系數(interclass correlation coefficient， ICC)評價2名醫師測量結果的一致性，ICC>0.75為一致性較好。以病理結果為金標準，采用多因素Logistic回歸模型確定診斷DCIS-Mi最佳變量。繪制ROC曲線，評價最佳變量對DCIS-Mi的診斷效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MRI征象 DCIS-Mi主要表現非腫塊樣強化，段樣分布為主，部分為區域分布，邊緣不清晰，內部多呈不均勻或簇環狀強化，Ktrans圖顯示為不均勻紅色病灶，Kep、Vp圖顯示為以紅、黃、藍色為主的混雜色病灶(圖1)。DCIS主要表現非腫塊樣強化，局灶或線樣分布為主，邊界不清，內部呈均勻或不均勻強化，Ktrans、Kep及Vp圖均呈混雜色病灶(圖2)。

2.2 MRI直方圖參數 2名醫師測量直方圖各參數的一致性均較好(ICC均>0.75)。DCIS-Mi組Ktrans參數中平均值及各百分位數，Kep參數中的平均值、中位數、P50、P75、P90，Vp參數中的平均值、中位數、P25、P50及P75均高于DCIS組(P均<0.05，表1)。

2.3 最佳參數及診斷效能Logistic回歸結果顯示，Ktrans平均值、Ktrans-P25、Ktrans-P50、Ktrans-P75、Ktrans-P90、Kep-P50、Kep-P75、Kep-P90、Vp平均值、Vp-P75為診斷DCIS-Mi的最佳變量(表2)，其診斷DCIS-Mi的ROC曲線結果見表3、圖3。Logistic方程為：Logit(P)=-2.652+1.785Ktrans平均值+3.612Ktrans-P25+3.041Ktrans-P50+1.281Ktrans-P75+1.842Ktrans-P90+11.657Kep-P50+17.545Kep-P75+14.563Kep-P90+3.925 Vp平均值+14.092 Vp-P75；對上述回歸模型進行似然比檢查，模型具有統計學意義(χ2=21.425，P<0.001)，模型數據擬合度較好(擬合優度檢驗χ2=1.325，P=0.970)。ROC曲線結果顯示Logistic回歸模型的AUC為0.968(P<0.05)，其臨界值、敏感度和特異度分別為2.152、0.962和0.947。

表1 DCIS-Mi組與DCIS組各直方圖定量參數比較[中位數(上下四分位數)]

圖1 患者56歲，DCIS-Mi A.增強T1WI示左側乳腺非腫塊樣強化(圖中紅色代表全域勾畫ROI)，呈節段分布； B.Ktrans圖示病灶呈不均勻紅色； C、D.分別為Kep圖和Vp圖，病灶呈紅、黃、藍為主混雜顏色； E～G.分別為Ktrans、Kep及Vp參數直方圖，呈右偏趨勢，提示腫瘤區血管增生旺盛區域所占比重較高

表2 多因素Logistic回歸分析結果

表3 直方圖各參數鑒別診斷DCIS-Mi和DCIS效能的ROC曲線結果

3 討論

DCIS-Mi和DCIS均為乳腺癌早期病變， DCE-MRI多表現為非腫塊樣強化，形態學表現多有重疊，難以進行診斷和鑒別診斷[6]。DCE-MRI定量參數Ktrans、Kep、Vp不僅能反映組織的血流灌注和血管通透性，還能反映腫瘤空間和時間上微環境改變，對診斷和鑒別診斷具有重要價值[7]。DCE-MRI定量參數全域直方圖分析法是一種全容積、多參數分析法，不僅能計算腫瘤整體平均值、中位數，還可分析瘤體內多個百分位數分布情況，能在一定程度上反映腫瘤血管的分布趨勢和分布狀態，減少采樣偏差的影響，提高測量可重復性[8]。

定量參數直方圖法用于DCIS-Mi和DCIS的研究報道較少。本研究選用Reference Pharmacokinetic

Model模型，以同側胸大肌為參照物，通過后處理軟件自動生成ROI全域定量參數，并以直方圖分析方法鑒別DCIS-Mi和DCIS，其優勢在于胸大肌緊鄰乳腺，體積大而均勻，不存在流動效應和搏動偽影[9]。本研究DCIS-Mi組Ktrans平均值及各百分位數、Kep中位數、Kep平均值、Kep-P50、Kep-P75、Kep-P90均大于DCIS組(P均<0.05)，表明DCIS瘤體內血管少于DCIS-Mi，血管內皮細胞連接相對緊密，同時基底膜完整，血管保持正常通透性，對比劑灌注緩慢，導致對比劑交換受阻，故上述值均降低。DCIS-Mi不成熟新生毛細血管增多，微血管密度增加，同時血管壁較薄，血管內皮連接松散，平滑肌不完整，導致通透性增高，使對比劑從新生血管擴散到血管外細胞外間隙增快，對比劑交換增多、速度加快，而從血管外間隙重新回到血管內的速度亦加快，故上述值均增高。Li等[10]認為乳腺惡性腫瘤Ktrans、Kep高于良性腫瘤，尤以P25、P50、P75、P90更為明顯。本研究發現DCIS-Mi與DCIS組間Ktrans中位數差異無統計學意義(P=0.051)，可能是由于2組總體樣本中位數較為接近；同時Kep-P10和Kep-P25差異亦無統計學差異(P均>0.05)，可能因對比劑快速從血管外間隙回到血管腔內具有重疊性，隨后DCIS出現“飽和”狀態，回流緩慢。本研究DCIS-Mi組Vp中位數、平均值及P25、P50、P75均高于DCIS組，其機制為DCIS-Mi腫瘤內血管增多，對比劑灌注增多，使Vp增高。

圖2 患者47歲，DCIS A.增強T1WI示右側乳腺非腫塊樣強化(圖中紅色代表全域勾畫ROI)，呈局灶樣分布； B.Ktrans圖示病灶呈均勻紅色； C、D.分別為Kep圖和Vp圖，病灶呈紅、黃、藍為主混雜顏色； E～G.分別為Ktrans、Kep及Vp參數直方圖，呈正態分布，提示腫瘤區血管生長緩慢

圖3 各直方圖參數的ROC曲線 A.Ktrans參數； B.Kep參數； C.Vp參數

本研究通過Logistic回歸分析篩選出10個鑒別診斷DCIS-Mi的最佳變量，在Ktrans參數中，Ktrans-P75的AUC最大(0.854)，提示75%像素點灰度參數值反映血流灌注和腫瘤異質性的效能優于平均值和其他百分位數值，原因是高百分位數值的大小主要取決于病灶內高滲透性的腫瘤組織成分，低百分位數值則主要取決于病灶內低滲透性的非腫瘤組織成分，而平均值反映腫瘤內的異質性的能力較差，因此DCIS-Mi和DCIS的高百分位數值差異更大，對DCIS-Mi診斷效能更高。在Kep參數中，Kep-P75和Kep-P90的AUC值、敏感度和特異度大于Kep-P50，表明75%、90%像素點的參數值診斷價值高于50%，反映DCIS-Mi腫瘤細胞生長旺盛，通透性增高，速率增高，對比劑交換增多，與腫瘤侵襲性密切相關。Vp為血漿內對比劑占整個體素的容積分數，反映每單位體積組織血管外細胞外間隙及血管的容積大小，與微血管數量、血管分布情況及通透性相關，本研究顯示Vp-P75和Vp平均值的診斷價值均較高，Vp-P75的AUC值更大，表明癌組織微血管數量較多，血管分布非常不均勻，血管生成旺盛區域占整個癌組織中容積比例較高。此外，本研究確立的聯合變量Logistic回歸模型具有最高AUC(0.968)，診斷效能明顯高于單個變量，能更準確全面地反映DCIS-Mi微循環特點，包括微血管密度、血流灌注、血管通透性、血管內外對比劑交換速率及血管外細胞外間隙等。

綜上所述，通過DCE-MRI全域直方圖分析能更全面地反映腫瘤特征，具有客觀、可量化、可重復性好、誤差小的優勢，對診斷及鑒別診斷乳腺DCIS-Mi和DCIS具有較高效能。