血府逐瘀湯治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床療效的Meta分析*

戚 璐 徐 俊 向 陽 程良斌

1.湖北中醫(yī)藥大學2018級博士研究生班 (湖北 武漢，430061) 2.湖北省中醫(yī)院肝病科

肝纖維化是慢性肝臟疾病發(fā)展為肝硬化、肝癌、肝功能衰竭的一個重要病理過程。多種因素可以引起肝纖維化，如病毒性肝炎、長期酗酒、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、原發(fā)膽汁性肝硬化、原發(fā)膽管性肝硬化等[1]。在我國，病毒性肝炎(尤其是乙型病毒性肝炎)是導致肝纖維化并引起肝硬化的最常見原因[2]。目前，全球慢性乙型病毒性肝炎患者人數(shù)持續(xù)上升，25%～40%的患者最終死于肝硬化或肝癌[3]。因此，尋找緩解或逆轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎肝纖維化的有效措施顯得尤為重要。近年來，血府逐瘀湯常用于臨床治療慢性乙型肝炎肝纖維化，其抗肝纖維化作用得到了廣泛認同，但仍缺乏對血府逐瘀湯臨床療效觀察的系統(tǒng)評價。本研究大量收集關(guān)于血府逐瘀湯治療慢性乙型肝炎肝纖維化的現(xiàn)有文獻，對臨床療效進行系統(tǒng)評價,以期為臨床治療慢性乙型肝炎肝纖維化提供更充足的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 ①文獻中有明確的診斷標準、療效評判標準，均符合文獻當時最新中華醫(yī)學會修訂的《病毒性肝炎防治方案》；②文獻的試驗方法為隨機對照試驗(RCT)；③文獻中試驗對象為慢性乙型肝炎肝纖維化、肝硬化患者，均為成人(年齡>18歲)；④文獻中治療組的干預措施明確注明為血府逐瘀湯或血府逐瘀湯加減方，對照組為對照西藥或常規(guī)治療(抗病毒、護肝或其他中藥均可)，兩者的基礎(chǔ)治療一致。

1.2 文獻排除標準 ①文獻中研究對象為非慢性乙型肝炎肝硬化或乙肝纖維化患者，如免疫性肝病、血吸蟲肝病、酒精性肝病、脂肪性肝硬化等，排除涉及妊娠、哺乳期婦女合并慢性乙型肝炎肝纖維化患者的文獻；②治療組服用非血府逐瘀湯湯劑，如膠囊劑、片劑、濃縮丸等，以避免不同劑型帶來的療效差異；③非隨機對照試驗、動物實驗、涉及兒童研究、理論性文獻；④無診斷標準及療效標準的文獻；⑤數(shù)據(jù)雷同或重復發(fā)表的文獻；⑥經(jīng)多方面努力后仍不能獲取完整數(shù)據(jù)的文獻、檢測指標無具體數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 文獻檢索策略 由2名作者進行文獻檢索。檢索方式為主題詞+自由詞。中文數(shù)據(jù)庫主要包括中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(SinoMed)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(WANFANG DATA)；英文數(shù)據(jù)庫主要包括PubMed、the Web of Science、Cochrane Library。檢索時間均從建庫至2018年9月。檢索詞：中文檢索詞為血府逐瘀湯、肝纖維化/慢性乙型肝炎肝纖維化/乙肝纖維化/肝硬化；英文檢索詞為xuefu zhuyu decoction、liver fibrosis/liver cirrhosis/hepatic fibrosis。

1.4 資料提取 為保證提取的資料的完整性和合格性，本研究由2名作者根據(jù)納入標準及排除標準背靠背獨立篩選文獻，當出現(xiàn)意見不一致時交由第3人評判并協(xié)商解決。

1.5 結(jié)局指標 血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平，血清天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)水平，血清透明質(zhì)酸(HA)水平，血清層黏蛋白(LN)水平，血清Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)水平，血清Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)水平，血府逐瘀湯聯(lián)合治療有效率。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane系統(tǒng)提供RevMan5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度(RR)，連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標準化標數(shù)差(SMD)，并用95%可信區(qū)間(CI)表示。用χ2檢驗各研究結(jié)果的異質(zhì)性，若P≥0.10、I2≤50%時，表示實驗結(jié)果為同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P<0.10、I2>50%時，表示存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程 見圖1。初步檢索檢出文獻231篇，其中中文文獻227篇、英文文獻3篇、韓文文獻1篇。經(jīng)過篩選，最終納入21篇[4～24]。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究文獻的基本特征 納入研究中，樣本量總共有2121例。其中治療組1053例，對照組1068例。見表1。

表1 納入研究文獻的基本特征

2.3 納入研究文獻的質(zhì)量評價 見圖2、圖3。依據(jù)Cochrane系統(tǒng)提供的關(guān)于RCT偏倚風險評價方法進行評估。包括6個要素：①隨機序列生成；②分配隱瞞；③實施參與者盲法、結(jié)果評估盲法；④不完全結(jié)局資料；⑤選擇性結(jié)局報告；⑥其他偏倚。針對每一個納入研究，依次對上述6個要素逐一作出評價，分為低風險(偏倚風險較低)、高風險(偏倚風險較高)、不清楚(偏倚風險不明確)。

圖2 偏倚風險明細圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 對ALT的影響 見圖4。共有12個研究報告了ALT水平。P<0.00001、I2=87%提示納入的各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果提示，血府逐瘀湯治療組患者ALT水平明顯低于對照組，其差異存在統(tǒng)計學意義，SMD=-0.71，95%CI(-1.03，-0.39)，P<0.00001。

圖4 患者ALT水平森林圖

2.4.2 對AST的影響 見圖5。共有7個研究報告了AST水平。P=1.00、I2=0%提示納入的各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果提示，血府逐瘀湯治療組患者AST水平明顯低于對照組，其差異存在統(tǒng)計學意義，SMD=-10.71，95%CI(-13.31，-8.11)，P<0.00001。

圖5 患者AST水平森林圖

2.4.3 對HA的影響 見圖6。共有17個研究報告了HA水平。P<0.00001、I2=89%提示納入的各研究間有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果提示，在降低HA水平方面，血府逐瘀湯治療組明顯優(yōu)于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義，SMD=-1.01，95%CI(-1.33，-0.68)，P<0.00001。

圖6 患者HA水平森林圖

2.4.4 對LN的影響 見圖7。共有16個研究報告了LN水平。P<0.00001、I2=79%提示納入的各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果提示，在降低患者LN水平方面，血府逐瘀湯治療組明顯優(yōu)于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義，SMD=-1.08，95%CI(-1.33，-0.83)，P<0.00001。

圖7 患者LN水平森林圖

2.4.5 對Ⅳ-C的影響 見圖8。共有10個研究報告了Ⅳ-C水平。P<0.00001、I2=81%提示納入的各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果提示，在降低Ⅳ-C水平方面，血府逐瘀湯治療組明顯優(yōu)于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義，SMD=-1.11，95%CI(-1.44，-0.77)，P<0.00001。

圖8 患者Ⅳ-C水平森林圖

2.4.6 對PC-Ⅲ的影響 見圖9。共有16個研究報告了PC-Ⅲ水平。P<0.00001、I2=88%提示納入的各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果提示，在降低PC-Ⅲ水平方面，血府逐瘀湯治療組明顯優(yōu)于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義，SMD=-1.08，95%CI(-1.40，-0.76)，P<0.00001。

圖9 患者PC-Ⅲ水平森林圖

2.4.7 血府逐瘀湯聯(lián)合治療有效率分析 見圖10、圖11。共有8個研究通過患者癥狀及相關(guān)指標改善情況報告了血府逐瘀湯的有效率。P=0.95、I2=0%提示納入的各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。綜合分析結(jié)果提示，血府逐瘀湯治療組療效明顯優(yōu)于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義，RR=-1.30，95%CI(-1.20，-1.42)，P<0.00001。

圖10 血府逐瘀湯聯(lián)合治療有效率森林圖

圖11 血府逐瘀湯聯(lián)合治療有效率漏斗圖

3 討論

肝纖維化是慢性肝損傷發(fā)展成肝硬化、進一步惡化為肝癌的一個重要病理過程，嚴重影響人類健康。肝纖維化屬于可逆性病變，若進行積極有效的治療，可以減輕甚至逆轉(zhuǎn)[25]。中醫(yī)認為慢性乙型肝炎肝纖維化病因多為血瘀、濕熱、痰濁、氣滯、正虛等。《靈樞·邪氣藏府病形》曰：“若有所大怒，氣上而不下，積于脅下，則傷肝”。《血癥論》載“血瘀下焦，腰以下痛，小腹季肋等處脹滿，是血瘀肝之部分”。《臨證指南醫(yī)案》指出“初病在氣，久病必入血”。可見中醫(yī)認為氣滯血瘀是肝纖維化的主要病機，行氣活血法是治療肝纖維化的有效措施。血府逐瘀湯出自清代王清任的《醫(yī)林改錯》。本方主治氣滯血瘀之證。方中桃仁、紅花為君；川芎、赤芍、牛膝為臣；當歸、生地、桔梗、枳殼為佐藥；甘草為使。諸藥相合，共奏行氣活血之效。

綜合上述各研究結(jié)果，顯示血府逐瘀湯對慢性乙型肝炎肝纖維化有治療作用，可以降低患者血清AST、ALT含量，降低患者肝纖維化相關(guān)指標(HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ)，對肝功能、肝纖維化程度起到一定的改善作用。

因各種偏倚，本系統(tǒng)評價結(jié)果可能存在一定局限性。納入的研究方法學質(zhì)量偏低，各隨機對照試驗中均未提及雙盲法、分配隱瞞，不能排除研究對象分組的選擇性偏倚。本研究未檢索到陰性結(jié)果的文獻，納入的文獻均為中文文獻，可能存在文獻選擇或發(fā)表偏倚。納入的研究樣本量普遍偏小，未進行樣本量估算。各研究均為血府逐瘀湯聯(lián)合其他常規(guī)治療，不能判斷其單獨使用時對慢性乙型肝炎肝纖維化的改善作用。這些因素都在一定程度上影響了本系統(tǒng)評價的可信度。