抗分枝桿菌藥物治療特發性肉芽腫性乳腺炎的療效評價

王 華， 張著學， 顧 麗， 杜葵英， 陳華建

特發性肉芽腫性乳腺炎(idiopathic granulomatous mastitis，IGM)是指發生在非哺乳期由任何不明原因所致的乳腺實質炎癥性疾病。近年來，該病的發病率逐年增多[1-2]。既往治療IGM主要以外科手術切除為主，是治療該病的有效方法[3-4]，但易造成乳房外形畸變，影響美觀，加重患者心理負擔及社交障礙，特別是青年女性患者。目前IGM的病原學尚未明確，也是該病研究的難點與熱點所在。既往研究提示，在部分患者的乳腺組織中培養出棒狀桿菌[5]。我國也有學者報道IGM的細菌培養陽性率極低，陽性結果為7.3 %，較為明確的棒狀桿菌占比僅為4.1%[6]，但均未能被其他研究中心所驗證。有學者提出對既往多種治療無效、抗酸染色及分支桿菌培養都為陰性者，可考慮使用抗分支桿菌藥物進行診斷性治療[7]。目前。臨床上對IGM的治療主要參考2000年中華醫學會結核分會制定的相關指南[8]及我國有關《非哺乳期乳腺炎診治專家共識》的規定[9]，應用抗分枝桿菌藥物進行治療。本研究旨在評價抗分枝桿菌三聯藥物治療IGM的臨床療效。

1 對象與方法

1.1對象 選取2014年4月—2017年2月筆者醫院收治的80例IGM女性患者作為研究對象，均有病理學確診支持。根據治療方式不同，分為治療組55例(抗分枝桿菌三聯藥物組)與對照組25例(未予抗分枝桿菌三聯藥物組)。治療組年齡(28.4±9.7)歲(22～53歲)，對照組(30.4±12.7)歲(25～58歲)。所有病例均為單側發病，左乳45例，右乳35例，均已婚已育，已婚有哺乳史76例。

納入標準：IGM病理學診斷明確；年齡22～56歲非哺乳期女性患者；除外全身其他病變。排除標準：哺乳期女性；妊娠期婦女；乳腺合并有其他疾病；對抗分枝桿菌藥物出現過敏者；治療結束隨訪時間不滿1年者。所有入組患者均簽署知情同意書，本研究獲得筆者醫院醫學研究倫理道德委員會批準。

1.2方法 治療組：晨起空腹頓服抗分枝桿菌三聯藥物(異煙肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，乙胺丁醇0.75 g/d)，治療總療程6～12月，期間每1～2月復查1次肝腎功能及乳腺彩超。對照組：均未口服抗分枝桿菌三聯藥物。兩組患者在治療期間，根據病情采用綜合治療方式：(1)患側乳房局部皮膚紅腫熱痛明顯者，治療組予利福霉素鈉注射液(0.5 g/次，2次/日)靜脈輸注至癥狀緩解，對照組使用其他抗生素治療。(2)當膿腫范圍≤3 cm行多次穿刺抽吸；膿腫范圍>3 cm行真空輔助旋切系統膿腫引流，治療組予利福霉素抗感染，對照組使用其他抗生素治療。(3)綜合治療后出現復發者，重復之前處理措施。

以上綜合治療措施至病情痊愈，不能痊愈者待炎性包塊靜止或明顯縮小后手術治療。手術指征包括：炎性包塊縮小到≤2 cm或雖繼續治療包塊未見再縮小，包塊表面無紅、腫、熱、痛癥狀，無膿腫、竇道或瘺管等表現。手術原則是以炎性病灶為中心，徹底清除病灶及包含>1 cm范圍的正常腺體組織。術野淡碘伏(碘含量為4.5～5.5 g/L，按1∶1與生理鹽水稀釋)及生理鹽水反復沖洗后重塑乳房外形，對照組術中單純使用生理鹽水沖洗術野。術后靜脈滴注利福霉素(0.5 g/次，2次/日)抗感染治療1周后繼續口服抗分枝桿菌三聯藥物治療2月。

1.3體征分級 參閱相關文獻[10]，制定IGM體征分級：病灶范圍分3級：(1) 0級：超聲未見病變；1級：超聲所見病變范圍<4 cm2；2級：4 cm2≤超聲所見病變范圍<25 cm2；3級：超聲所見病變范圍≥25 cm2。(2)局部皮膚顏色：0級：正常；1級：變紅。(3)膿腫形成：0級：無；1級：有。(4)竇道或瘺管形成：0級：無；1級：有。(5)乳頭溢液：0級：無；1級：有。(6)乳頭內陷：0級：無；1級：有。(7)腋窩淋巴結腫大：0級：無腫大；1級：有腫大。分級對應的積分為：0級：0分；1級：2分；2級：4分；3級：6分。

1.3.1定義分級 參閱相關資料將治療前患者的臨床治療效果分為4個等級標準。治愈：乳房表面皮膚無紅腫，無疼痛及乳頭溢液，原發的膿腫和腫塊消失，瘺管或竇道愈合；顯效：乳房表面皮膚淺層有紅腫，疼痛明顯減輕，膿腫明顯減少，腫塊縮小1/2以上，瘺管或竇道大部分愈合；有效：乳房表面皮膚紅腫，疼痛較前稍有好轉，膿腫范圍較前減小，腫塊縮小不到1/2，瘺管或創面部分愈合；無效：乳房紅腫熱痛癥狀無明顯改善，甚至出現病變范圍擴大及病情加重表現。

治愈率=治愈例數/總例數×100%

總有效率=(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100 %

1.3.2隨訪 治療后對兩組進行定期隨訪，記錄各組復發例數，評定遠期療效。初次接受治療后的1，3，6，9及12月內進行定期復查。治療療程結束后的隨訪時間同治療后的復查時間。

1.4統計學處理 數據采用SPSS 19.0統計軟件分析處理。兩組年齡、體征積分比較采用秩和檢驗(檢驗水準α=0.05)，療效分級指標及術后復發率組間比較采用Fisher精確檢驗(檢驗水準α=0.05)，P<0.05為差別具有統計學意義。

2 結 果

2.1年齡及體征積分 治療組和對照組的發病年齡分別為(32.04±8.05)及(34.14±7.12)歲，體征積分分別為(7.53±0.65)及(8.0±1.02)，兩組發病年齡及體征積分比較，差別均無統計學意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 兩組發病例數對應的體征分級

2.2治療效果比較 兩組患者治療總有效例數及無效例數經Fisher精確檢驗法比較，差別有統計學意義(P<0.01)，治療組優于對照組(表2)。

表2兩組治療效果比較

Tab 2Comparison of therapeutic effect between the two groups after treatment

分 組n治愈n顯效n有效n無效治愈率(%)總有效率(%)對照組655910.9164.00治療組3786467.2792.73△

與對照組比較，△：P<0.01.

2.3復發率比較 治療組55例，復發4例，復發率為7.27%；對照組25例，復發14例，復發率為25.45%，兩組復發例數經Fisher精確檢驗法比較，差別有統計學意義(P<0.01)，治療組復發率明顯低于對照組。

2.4IGM病理表現 蘇木精-伊紅染色法(hematoxylin-eosin staining，H-E)低倍放大顯示：穿刺組織小葉內彌漫炎細胞浸潤及肉芽腫結節形成(圖1A)；中倍放大顯示：穿刺組織小葉內腺泡破壞，上皮樣肉芽腫結節形成及較多中性粒細胞、淋巴細胞浸潤，未見干酪樣壞死(圖1B)。

2.5典型病例

2.5.1病例1 患者，女性，年齡37歲，初始治療右乳頭先天內陷，紅腫熱痛伴破潰，彩超提示炎性包塊約3.2 cm×2.5 cm(圖2A)。穿刺活檢病理明確為IGM，經抗結核治療3月后，紅腫熱痛消失，竇道閉合，炎性包塊縮小至1.5 cm×1.0 cm(圖2B)。繼續治療至9月后，炎性包塊消失，復查彩超未探及乳腺局部異常回聲、結構紊亂及包塊等表現(圖2C)，CDFI：未見血流信號，考慮原炎性病灶消失，提示該例IGM臨床治愈，隨訪1年未見有復發征象。

A:炎性細胞表達( ×40)； B:肉芽腫結節表達( ×100).圖1 炎性細胞及肉芽腫結節在特發性肉芽腫性乳腺炎組織中的表達情況Fig 1 The expression of inflammatory cells and granulomatous nodules in IGM

2.5.2病例2 患者，女性，年齡26歲，院外切開引流后，彩超探及炎性包塊約3 cm×4 cm(圖3A)，入院穿刺活檢病理明確為IGM后，予抗分枝桿菌治療9月，復查彩超探及乳腺局部組織低回聲伴紊亂，范圍約1 cm×1 cm，內見小液性暗區，透聲欠佳(圖3B)，CDFI：未見血流信號，考慮炎性病變改變，延長治療時間未見有再縮小的趨勢，遂手術行“炎性包塊擴大切除，腺體筋膜成形術”，術后切口I期愈合，隨訪1年未見復發征象(圖3C)。

A：初始治療；B：治療3月后；C：治療9月后.圖2 特發性肉芽腫性乳腺炎典型病例Fig 2 Typical cases of IGM

A:術前；B：病灶縮小；C：病灶切除術后.圖3 特發性肉芽腫性乳腺炎手術病例Fig 3 Operation cases of IGM

3 討 論

IGM是指非哺乳期病因不明的良性炎癥性病變，該病在臨床實踐中越來越多見。最初于1972年由Kessler和Wolloch首次命名[11]，5年后Cohen對該病詳細描述并深入研究[12]。目前IGM的病因及其發病機制均不明確，臨床表現多樣化，確診往往依靠穿刺病理結果。余之剛等開展單臂臨床研究，納入經病理確診的IGM 22例和導管周圍乳腺炎64例，均予三聯抗分枝桿菌藥物頓服，結果顯示，IGM隨訪中位數29月，總有效率為94.74%；導管周圍乳腺炎隨訪中位數26月，總有效率為87.50%，抗分枝桿菌治療非哺乳期乳腺炎效果確切，以IGM治療尤為敏感[13]。本研究治療組予標準抗分枝桿菌三聯藥物治療后，37例治愈，治愈率達67.27%，避免外科手術干預。多數患者療程8～10月，療程長，服藥期間注意復查肝功能，除外藥物性肝功能損害。治療組中除2例初期有轉氨酶增高，經保肝對癥治療后糾正，繼續抗分枝桿菌三聯藥物治療；其余病例均未見肝損害表現，說明標準劑量抗分枝桿菌三聯藥物在治療IGM是低毒安全，治療效果確切。治療組中顯效及有效共14例，待乳房局部炎癥得到有效控制、病灶范圍顯著縮小、復查乳腺彩超提示原發病灶均≤2 cm，行“病灶擴大切除+腺體筋膜瓣整形術”，切除病灶周邊達正常乳腺組織1 cm以上，即達到切除病灶，又能保持乳房外在的美觀效果[5]。國內有報道術前對病灶范圍進行評估最為有效和準確的手段是選擇磁共振成像[14]，但該項檢查費用較為昂貴。本研究術前均采用乳腺彩超評估。治療組4例經抗分枝桿菌三聯藥物治療1～2月仍無效后直接手術，行乳腺象限切除聯合游離周圍腺體組織填充，腺體筋膜組織瓣整形手術，術后患者對乳房外形滿意。

由于抗分枝桿菌三聯藥物治療平均療程均較長，部分患者醫從性差，不能堅持規律服藥，治療組中復發的4例均為服藥約4～6月，復查彩超提示病灶消失后私自停藥，在停藥1～2月后復發而再次就診，繼續予抗分枝桿菌三聯藥物治療后痊愈，隨訪1年內未見復發。抗分枝桿菌三聯藥物治療IGM可使大部分患者直接治愈而避免外科手術治療，同時為已出現膿腫、竇道和(或)瘺管的IGM患者創造手術條件，避免行乳房全切除。2016年《非哺乳期乳腺炎診治專家共識》中支持運用抗分枝桿菌藥物治療IGM[9]。對部分患者原發病灶大，使用抗分枝桿菌三聯藥物治療后病灶明顯縮小，再聯合手術治療，切除范圍小，術后乳房整形效果滿意，值得臨床推廣使用。本研究納入病例數有限，為單中心研究，隨訪時間相對較短，抗分枝桿菌三聯藥物治療IGM確切療效尚需進一步觀察驗證。今后應開展多中心協作研究，形成更加合理規范及有效的治療方案，實現IGM的精準化治療。