奧利司他綜合干預(yù)對(duì)超重或肥胖型PCOS患者雄激素及糖脂代謝的影響

閔 敏 阮祥燕，2* 趙 越 王虎生 程姣姣 羅穗豫 許仲婷 李 萌 張露平 王月姣 Alfred O. Mueck，2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100026；2. 德國(guó)圖賓根大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)院婦女健康部與婦女健康研究中心，圖賓根 D-72076，德國(guó))

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種常見的生殖內(nèi)分泌疾病，以高雄激素血癥、慢性無(wú)排卵、卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣鳎R床表現(xiàn)為多毛、痤瘡、不孕、肥胖，可影響5%～20%的育齡婦女[1]，是無(wú)排卵不孕的最常見病因[2]。其遠(yuǎn)期危害主要有妊娠期合并癥、2型糖尿病、心血管疾病及子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。有報(bào)道[3]指出，PCOS可并發(fā)睡眠呼吸暫停、抑郁、非酒精性脂肪肝，是脂肪變性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

超過(guò)50%的PCOS患者出現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為24.0～27.9 kg/m2的超重或BMI≥28kg/m2的肥胖[4]。肥胖尤其是腹型肥胖，是引起胰島素抵抗和高雄激素血癥的原因之一。肥胖增加胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥[5]，從而增加脂肪生成并減少脂肪分解；肥胖使卵泡膜細(xì)胞對(duì)黃體生成素(luteinizing hormone，LH)的刺激敏感、卵巢雄激素分泌增多，加重高雄激素血癥[6]，由于雄激素對(duì)內(nèi)臟脂肪細(xì)胞形態(tài)學(xué)和代謝活性的特殊作用，這種內(nèi)分泌環(huán)境反過(guò)來(lái)作用于脂肪組織的擴(kuò)增，加重腹型肥胖。循環(huán)往復(fù)，加重PCOS患者病情。

肥胖和高雄激素血癥對(duì)PCOS患者的卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜容受性均有不良影響[7]，減體質(zhì)量可改善糖脂代謝，降低雄激素濃度，增加受孕率。減體質(zhì)量的方法很多，如生活方式干預(yù)、藥物及手術(shù)治療等，生活方式干預(yù)是一線療法[8]，但單用效果不佳；外科手術(shù)創(chuàng)傷大、費(fèi)用高；一般多首選藥物治療，故選擇合適的藥物意義重大。奧利司他(orlistat)作為目前僅有的獲批為減肥適應(yīng)證藥物，是可逆的胃腸道脂肪酶抑制劑，通過(guò)抑制飲食中三酰甘油的消化，減少脂肪的吸收，從而起到控制體質(zhì)量，改善脂質(zhì)和糖代謝的作用[9]。本研究擬將奧利司他與屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(優(yōu)思悅，Yaz)聯(lián)合用于超重或肥胖型PCOS患者的治療，觀察對(duì)肥胖PCOS患者雄激素、糖脂代謝、肝腎功能的影響，旨在為臨床合理用藥選擇提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年5月至9月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的75例超重或肥胖型PCOS患者為研究對(duì)象，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理批準(zhǔn)文號(hào)：2018-KY-011-01。所有患者均充分知情并簽署知情同意書自愿參加本研究。

1.2 診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)2018年最新版中華醫(yī)學(xué)會(huì)《PCOS中國(guó)診療指南》[10]，參考2003年歐洲生殖和胚胎醫(yī)學(xué)會(huì)與美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)鹿特丹專家會(huì)議推薦的標(biāo)準(zhǔn)[11]。

1.2.2 超重和肥胖的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)我國(guó)《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南》[12]的定義，BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖。

1.2.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)16～40歲育齡期中國(guó)女性；(2)BMI ≥24 kg/m2，腰圍(waist circumference，WC)≥80cm的超重或肥胖患者；(3)診斷為PCOS的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入選前3個(gè)月使用過(guò)激素類藥物或進(jìn)行過(guò)促排卵治療；(2)患有生殖性傳播疾病；(3)患有嚴(yán)重的遺傳、軀體疾病或精神心理疾病；(4)一方接觸致畸量的射線、毒物、藥品并處于作用期；(5)子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥；(6)對(duì)所有受試藥物任何一種成分過(guò)敏；(7)藥物禁忌證：①消化性潰瘍或吸收不良綜合征者；②有反復(fù)發(fā)作的膽結(jié)石、腎結(jié)石病史者；③曾被診斷為術(shù)后腸粘連者；④有血栓形成的病史(如：深靜脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、腦血管意外等)；(8)肝功能指標(biāo)超過(guò)正常值2倍以上；(9)惡性腫瘤患者；(10)有胰腺炎病史者；(11)近3個(gè)月內(nèi)接受其他研究藥物者。

1.3 研究方法

首先進(jìn)行編號(hào),為1～75號(hào)，并事先規(guī)定序號(hào)1～50者分到組1，51～75者分到組2，研究者安排就診患者隨機(jī)抽取事先標(biāo)注的號(hào)碼。組1含50例患者，奧利司他加優(yōu)思悅綜合干預(yù)；組2含25例患者，單用優(yōu)思悅。兩組患者均在藥物撤退性出血后或月經(jīng)來(lái)潮第5天開始服用優(yōu)思悅(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，28粒/盒，含24粒活性藥片──每粒含炔雌醇20 μg 和屈螺酮3 mg，及4粒安慰劑)，1 粒/d，連續(xù)服用28 d，不停藥繼續(xù)口服下一盒。奧利司他膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，0.12g×21粒/盒)，3次/d，1粒/次，餐中或餐后半小時(shí)內(nèi)口服。所有患者每個(gè)月門診定期復(fù)查，均于治療3個(gè)月后于月經(jīng)周期第2～5天門診復(fù)診。

1.4 觀察及測(cè)量指標(biāo)

1.4.1 一般指標(biāo)

年齡、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍(hip circumference，HC)。

1.4.2 血清學(xué)指標(biāo)

治療前于月經(jīng)周期第2～5天或月經(jīng)不規(guī)律者于超聲未見優(yōu)勢(shì)卵泡時(shí)抽血，治療3個(gè)月后在撤退性出血的第2～5天抽血。患者空腹≥12 h，早晨8∶00～10∶00肘靜脈采血，測(cè)量以下指標(biāo)：卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、LH、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、催乳素(prolactin，PRL)、總睪酮(total testosterone，TT)、游離睪酮(free testosterone，F(xiàn)T)、性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase， AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyltransferase，GGT)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和肌酐(creatinine，Cr)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前、后人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)比較

雖然治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍有一定差距。因此，以各組治療前、后的差值大小來(lái)衡量治療的效果。結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，兩組患者的體質(zhì)量、腰圍、臀圍、BMI均明顯下降，但治療前、后差值比較，組1降幅均明顯大于組2(P<0.05)。詳見表1。

2.2 治療前、后性激素變化比較

同樣以各組治療前、后的差值大小來(lái)衡量治療的效果。結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，組1的P大幅度降低，組2較穩(wěn)定，其他指標(biāo)如LH、E2、FT、SHBG兩組均有明顯變化，但改變的程度組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

2.3 治療前、后糖脂代謝指標(biāo)比較

觀察治療前、后的差值可知，兩組治療3個(gè)月后糖脂代謝指標(biāo)均有所變化，且變化規(guī)律一致，變化幅度組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

2.4 治療前、后對(duì)肝腎功能影響的比較

觀察治療前、后的差值可知，兩組治療3個(gè)月后肝腎功能指標(biāo)均有所變化，且變化規(guī)律一致，變化幅度組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表1 治療前、后人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)比較Tab.1 Comparisons of anthropometry parameters before and after treatment between two groups

表2 治療前、后性激素濃度比較Tab.2 Comparisons of sex hormone level before and after treatment between two groups

FSH: follicle stimulating hormone;LH: luteinizing hormone;E2: estradiol;P: progesterone;TT: total testosterone;FT: free testosterone;PRL: prolactin;SHBG: sex hormone-binding globulin；Group1: orlistat + Yaz;Group2: Yaz.

表3 治療前、后糖脂代謝指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of glucose,lipid metabolic items before and after treatment between two groups

TG: triglyceride;TC: total cholesterol;HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol;FPG: fasting plasma glucose;FINS: fasting insulin；Group1: orlistat + Yaz;Group2: Yaz.

3 討論

肥胖是PCOS的主要危險(xiǎn)因素，兩者之間存在多種潛在機(jī)制[13]。減重可有效改善患者的臨床表現(xiàn)、降低雄激素濃度、恢復(fù)排卵，減少遠(yuǎn)期合并癥的發(fā)生[14-15]。

臨床上常使用復(fù)方口服避孕藥降低PCOS患者雄激素濃度，如屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(優(yōu)思悅)，屈螺酮有較強(qiáng)的孕激素活性，且有抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素的作用；炔雌醇可使肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白增多，降低血中游離睪酮的活性。然而它不能減少腹部脂肪的堆積，不能改善胰島素抵抗，并可能導(dǎo)致遠(yuǎn)期的代謝紊亂如糖耐量異常、血脂異常及心血管疾病[16]。

奧利司他是一種非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的減肥藥物[17]，妊娠分級(jí)為B級(jí)，具有良好的安全性[18]，可長(zhǎng)期應(yīng)用。因其很少被機(jī)體吸收入血，故沒有明顯的全身不良反應(yīng)。其有明確的減輕體質(zhì)量及改善腹型肥胖的效果，同時(shí)具有降血糖、血脂、血壓、膽固醇及改善胰島素抵抗的作用[19]。奧利司他聯(lián)合飲食控制較單純飲食控制而言，能夠明顯降低肥胖PCOS患者的體質(zhì)量及高雄激素血癥[20]，但其聯(lián)合優(yōu)思悅綜合干預(yù)對(duì)肥胖PCOS患者的影響目前研究不多。

表4 治療前、后對(duì)肝腎功能影響的比較Tab.4 Comparisons of effect on liver and kidney function before and after treatment between two groups

ALT: alanine aminotransferase;AST: aspartate aminotransferase;GGT: gamma-glutamyltransferase;BUN: blood urea nitrogen；Cr: creatinine；Group1: orlistat + Yaz;Group2: Yaz.

本研究中，雖然治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍有一定差距。因此，以各組治療前后的差值大小來(lái)衡量治療的效果。結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，兩組的體質(zhì)量、腰圍、臀圍、BMI均明顯下降，但治療前后差值比較，組1降幅均明顯大于組2(P<0.05)。體質(zhì)量增加常被認(rèn)為是激素類避孕藥的不良反應(yīng)，實(shí)際上現(xiàn)有的研究證據(jù)不足以確定該類藥物對(duì)體質(zhì)量的影響[21]，本研究也印證了這一點(diǎn)，且提示聯(lián)合應(yīng)用奧利司他減重效果更佳[22]。

就激素濃度而言，同樣以各組治療前、后的差值大小來(lái)衡量治療的效果。治療3個(gè)月后，組1的P大幅度降低，組2較穩(wěn)定；其他指標(biāo)如FT兩組均明顯下降，SHBG兩組均明顯升高，但改變的程度組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。SHBG在肝臟中合成，雄激素濃度升高下調(diào)SHBG的合成[23]，治療后兩組SHBG均明顯升高，故雄激素濃度下降。奧利司他是一種全身吸收很少的減肥藥物，對(duì)卵巢無(wú)直接影響，對(duì)性激素的影響與體質(zhì)量降低有關(guān)[24]。以往的研究[15，25]也表明奧利司他可明顯降低PCOS患者雄激素濃度。

觀察治療前、后的差值可知，兩組治療3個(gè)月后，糖脂代謝指標(biāo)均有所變化，且變化規(guī)律一致，變化幅度組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中治療后兩組HDL-C升高及LDL-C下降明顯，說(shuō)明兩種治療方案均對(duì)血脂代謝有益。奧利司他具有降低總膽固醇的療效，可有效改善異常脂代謝水平，與以往研究[26]結(jié)果一致。

筆者進(jìn)行安全性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療3個(gè)月后肝、腎功能指標(biāo)均有所變化，且變化規(guī)律一致，變化幅度組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療方案均對(duì)肝、腎功能無(wú)影響。

目前研究[27]已顯示，復(fù)方口服避孕藥可增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，這取決于雌激素劑量和孕激素類型，本研究所用優(yōu)思悅為目前國(guó)內(nèi)雌激素含量最低的復(fù)方口服避孕藥，未發(fā)生靜脈血栓等嚴(yán)重不良事件。本研究表明，奧利司他聯(lián)合優(yōu)思悅治療超重或肥胖型PCOS患者，在降低體質(zhì)量和BMI、減少腰圍及臀圍方面優(yōu)于單用優(yōu)思悅，為臨床合理用藥選擇提供了依據(jù)。