醛固酮受體拮抗劑防治起搏器術后房顫的臨床研究

吳有華, 李 楠, 徐寶華

(遼寧省大連市第三人民醫院心內科， 遼寧 大連 116033)

房顫是臨床上最常見的心律失常之一，我國的房顫患病率在0.65～0.74%，保守估計我國房顫患病人數超過1000萬。房顫時心房肌顫動、電活動紊亂，整個心房的正常收縮功能喪失，容易形成血栓及心功能下降，引起栓塞及心衰等并發癥[1]。截至目前房顫的確切機制尚未完全清楚，當前的藥物和射頻消融治療均只能針對其部分機制，療效有一定限制，特別是持續性房顫。近年來隨著起搏器植入數量逐漸增多，研究發現起搏器植入后患者房顫的發病率較普通人群明顯增高[2]，可能與起搏器植入前已經存在各種危險因素以及起搏器本身相關，起搏器植入后，對心房電活動和血流動力學影響，以及長期作用導致的電學重構和結構重構，均可能促進房顫的發生和發展。研究顯示，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)與房顫關系密切，抑制RAAS系統，包括包括血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑(ARB)及醛固酮受體抑制劑及電刺激方法，能夠逆轉心房的結構重構及電重構，減少新發房顫[3,4]。動物實驗研究發現，通過抑制心房電重構與心房纖維化能夠抑制快速心房起搏所致的房顫，醛固酮受體拮抗劑螺內酯因具有抗心室纖維化作用而在心衰患者中廣泛應用[5]。本研究擬觀察螺內酯對起搏器患者術后房顫的防治作用及對左房大小、心功能的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象:選擇2018年1月至2019年4月在我院成功植入雙腔起搏器患者共84例，納入標準：術前排除房顫的植入雙腔起搏器者。用隨機數字表法隨機分為螺內酯組和對照組，每組42例。排除標準：頑固性高血壓、心衰本身需要口服螺內酯者、甲狀腺功能異常、電解質異常、肝腎功能不全、孕婦、哺乳期婦女及育齡婦女、抗凝禁忌癥、對胺碘酮或/和螺內酯過敏者、精神疾病或其他不能配合隨訪者。剔除隨訪過程中出現藥物不良反應需要停藥者。

1.2研究方法及觀察指標:入選者隨機分組后進行治療，對照組為起搏器術后常規治療，螺內酯組為在此基礎上加服螺內酯(江蘇正大豐海制藥，國藥準字H32020077)20mg/d，觀察兩組患者術前及術后1月、3月、6月和12月左房大小(LA)、左室射血分數(EF)及血漿臥位醛固酮水平，其中左房大小及射血分數采用經胸彩色多普勒超聲，醛固酮檢測采用固相夾心法酶聯免疫吸附試驗進行，同時觀察兩組在術后1月、3月、6月及12月時的房顫發作情況，房顫主要通過程控起搏器監測心房高頻事件再進一步分析確定，必要時結合心電圖及Holter，房顫發作標準：任何心房高頻事件篩查或常規心電圖或動態心電圖上持續時間>30s的房撲、房顫。

2 結 果

2.1兩組患者的基線資料比較:兩組患者在年齡、體重指數、左房內徑、EF值、醛固酮水平、疾病構成(高血壓、糖尿病、病態竇房結綜合征、房室傳導阻滯)等方面均無統計學差異(P>0.05),見表1。

表1 基線資料比較

2.2兩組患者心室起搏比例：在隨訪的各個時間點兩組的心室起搏比例均無統計學差異(P>0.05)，見表2。

表2 心室起搏比例比較(%)

2.3兩組患者的房顫發生率的比較：隨訪12個月時螺內酯組房顫的總發生率為16.7%，對照組為35.8%，但差異無顯著性(P=0.081)，見表3。

表3 房顫發生率比較

2.4兩組左房內徑、EF值及醛固酮水平的比較：螺內酯組的左房內徑(LA)在第12個月時較對照組小(31.3±2.3mm vs 33.8±2.1mm)，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組的EF值在各時間段均無顯著性差異(P>0.05)，螺內酯組的血醛固酮水平在術后的第3個月和第6個月較對照組低，差異有顯著性(P<0.05)，但6個月后水平逐漸上升，第12個月時兩組間差異無顯著性(P>0.05)。螺內酯組的醛固酮水平在應用藥物后逐漸下降，第3個月和第6個月均低于基線水平(P<0.05)，第6個月后逐漸上升，至第12個月和基線水平比較無統計學意義(P>0.05)，而對照組的醛固酮水平各時間段均無明顯差異(P>0.05)，見表4。

表4 左房內徑 EF值 醛固酮水平比較

注：a:同時間段組間比較，P<0.05;b:組內與基線比較，P<0.05；c:組內與第12個月比較，P<0.05;d:組內與第1個月比較，P<0.05

3 討 論

多項研究證實[6,7]起搏器術后房顫的發生與年齡、起搏器模式、術前是否有房顫史、起搏部位、左房大小、心室起搏比例等因素相關，資料顯示起搏器術后房顫的年發生率至少5%，慢性持續性房顫的年發生率3%左右，房顫平均累積發生率高達30～40%，顯著高于無起搏器人群。起搏器術后房顫的可能機制：心房、心室起搏和房室電、機械耦聯的改變都會導致心房血流動力學的改變；起搏還會造成電重構、改變離子通道的表達和功能，從而誘發心律失常；起搏誘發的電重構可使陣發性房顫早期復發，或促使其進展為持續性房顫。所以，無論是短期心房電活動和血流動力學改變，還是長期心房電重構和結構重構都可促進房顫的發生和維持。

資料表明心房顫動時存在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活，醛固酮可能參與了心房重構的發生，主要機制是其參與了心肌纖維化的發生和發展。目前醛固酮受體拮抗劑螺內酯主要應用于心衰患者，但在房顫尤其是起搏器術后房顫的應用報道很少，動物實驗研究發現，通過聯合應用抗心房纖維化的藥物能夠抑制快速心房起搏所致的房顫。少量樣本臨床資料發現螺內酯有減少房顫射頻消融術后復發的趨勢[8]，本研究表明，在起搏器植入后12個月時，對照組房顫發生率為35.8%，和文獻報道類似[9,10]，螺內酯組(20mg/d)房顫發生率為16.7%，較對照組有減少的趨勢，但差異無顯著性(P=0.081)，可能與入選病例數較少和隨訪時間短有關。左房內徑在第12個月時螺內酯組較對照組小(31.3±2.3mm vs 33.8±2.1mmvs)，差異有統計學意義(P<0.05)。螺內酯組用藥后血醛固酮水平下降，在第3個月和第6個月時較對照組低，差異有顯著性，而6個月后醛固酮水平逐漸升高，在第12個月時兩組間無明顯差異，這可能與螺內酯在受體水平阻斷醛固的作用，導致血漿中游離醛固酮水平反射性升高有關，從側面反映了螺內酯的拮抗作用。推測螺內酯減少房顫發作的趨勢可能與其抗纖維化、抑制心房重構、延緩左房擴張有關，但具體的分子、細胞學機制還需要進一步研究。

本研究為排除其它因素干擾，排除術前已有房顫者，均選取雙腔起搏器患者，起搏模式均設定為DDDR(心房起搏部位為右心耳，心室起搏部位為右室間隔部)，且兩組患者基線資料中年齡、高血壓、糖尿病、病竇患者比例、左房內徑無明顯統計學差異，隨訪過程中的心室起搏比例亦無顯著性差異，排除了心室起搏比例對房顫發生的影響。本研究發現兩組的EF值無明顯差異，可能與入組時已排除心衰者、隨訪過程中新發心衰者少、隨訪時間較短等因素有關，這可能也是臨床實踐中螺內酯推薦應用于心功能下降(EF≦35%)患者的原因。

另外，本研究主要通過程控起搏器檢測房顫的發生，相比通過普通心電圖、動態心電圖、臨床癥狀等傳統檢測房顫手段，起搏器程控檢測房顫更簡便易行，且可發現更多的無癥狀房顫，提高了研究的準確度和可信度。

綜上述，起搏器術后房顫發生率較普通人群高，血流動力學改變、心房心室起搏等因素導致的心房纖維化、心房重構等因素參與了房顫的發生，應用醛固酮受體拮抗劑螺內酯可延緩左房擴大，有減少房顫發作的趨勢，機制可能與其抗纖維化作用相關，但本研究存在一定局限性：患者例數較少、隨訪時間較短，而且螺內酯的具體作用機制未完全闡明，今后需要在細胞分子水平、離子通道等方面進一步研究。