血清FGF23、FA水平與維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化的關系

段朝陽　林燕　高潔　韓錦　馬曉桃　盧家美　呂治安　王莉

[摘要] 目的 研究血清成纖維細胞生長因子23（FGF23）、胎球蛋白A（FA）水平與維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化的關系。 方法 選擇2016年4月～2017年4月西安交通大學第二附屬醫院收治的維持性血液透析患者97例，所有患者行冠狀動脈多層螺旋CT檢查，并根據冠狀動脈Agaston評分（CACs）將患者分為無鈣化組（CACs<10分）21例，輕度鈣化組（11分≤CACs<100分）33例，中度鈣化組（100分≤CACs<400分）24例，重度鈣化組（CACs≥400分）19例。比較各組患者基本資料，各項生化指標水平，并進行相關性分析。 結果 重度鈣化組患者年齡顯著高于無鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組，透析時間長于無鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組，中度鈣化組患者透析時間長于無鈣化組，差異均有統計學意義（均P < 0.05）。各組糖尿病患病率、高血壓患病率和性別構成比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。無鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組、重度鈣化組血磷、血清FGF23水平呈逐漸升高趨勢，而血清FA水平呈逐漸降低趨勢，各組間比較差異均有統計學意義（均P < 0.05），各組尿素氮、血肌酐、腎小球濾過率、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、血鈣比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。經Pearson相關性分析可得：維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化程度與年齡、透析時間、血磷、血清FGF23水平均呈正相關，而與血清FA水平呈負相關（均P < 0.05）。 結論 血清FGF23、FA水平與維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化存在密切相關，且隨著血清FGF23水平的升高以及FA水平的降低，維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化程度越嚴重。

[關鍵詞] 維持性血液透析;冠狀動脈鈣化;成纖維細胞生長因子23;胎球蛋白A;相關性

[中圖分類號] R459.5 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）05（b）-0117-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum fibroblast growth factor 23 （FGF23） and fetoprotein A （FA） levels and coronary artery calcification in patients with maintenance hemodialysis. Methods From April 2016 to April 2017， 97 cases of maintenance hemodialysis patients admitted to the Second Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University were selected. All patients underwent MSCT， and according to coronary artery Agaston score （CACs）， the patients were divided into non-calcification group （CACs<10 points） 21 cases， mild calcification group （11 points≤CACs<100 points） 33 cases， moderate calcification group （100 points≤CACs<400 points） 24 cases， and severe calcification group （CACs>400 points） 19 cases. Basic data and biochemical indexes of the patients in each group were compared， and correlation analysis was conducted. Results The age of patients in the severe calcification group was significantly higher than that in the non-calcification group， the mild calcification group and the moderate calcification group， and the duration of dialysis was longer than that in the non-calcification group， the mild calcification group and the moderate calcification group， and the duration of dialysis in the moderate calcification group was longer than that in the non-calcification group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. There was no significant difference in the prevalence of diabetes， hypertension and gender composition among the groups （P > 0.05）. The levels of serum phosphorus and FGF23 in the non-calcification group， mild calcification group， moderate calcification group and severe calcification group presented a gradually increasing trend， while the level of serum FA presented a gradually decreasing trend， the differences between the groups were statistically significant （all P < 0.05）. Blood urea nitrogen， serum creatinine， glomerular filtration rate， fasting blood glucose， total cholesterol， triglyceride， and serum calcium were compared between groups， and the differences were not statistically significant （P > 0.05）. Pearson correlation analysis showed that the degree of coronary artery calcification in patients with maintenance hemodialysis was positively correlated with age， duration of hemodialysis， serum phosphorus and serum FGF23 level， while negatively correlated with serum FA level （all P < 0.05）. Conclusion Serum FGF23 and FA levels are closely related to coronary artery calcification in patients with maintenance hemodialysis， and with the increase of serum FGF23 level and the decrease of FA level， the degree of coronary artery calcification in patients with maintenance hemodialysis becomes more serious.

[Key words] Maintenance hemodialysis; Coronary artery calcification; Fibroblast growth factor 23; Fetuin-A; Correlation

維持性血液透析是目前治療終末期腎病的主要方法，也是延長患者生命的過度方法[1]。然而維持性血液透析可能引起鈣磷代謝紊亂和心血管事件，不僅影響患者生活質量，嚴重時可危及患者生命[2]。有報道[3]顯示，因心血管事件死亡的患者在維持性血液透析患者死亡原因中占比50%以上。目前，對于維持性血液透析患者發生心血管事件的機制仍未完全明確。近年來研究[4]發現，血管鈣化可能與心肌梗死、心臟驟停等一系列心血管事件的發生密切相關，可作為強有力的心血管死亡預測指標之一。而成纖維細胞生長因子23（FGF23）是近年來臨床上所發現的一種新型的磷酸鹽穩態體液調節因子之一，可能參與了血管鈣化的發生、發展過程中[5]。胎球蛋白A（FA）則是一種重要的系統鈣化抑制物，其水平的升高具有抑制血管鈣化的作用[6]。FGF23和FA可能與維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化有關。本研究探討血清FGF23、FA水平與維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化的關系，旨在為臨床維持性血液透析患者心血管疾病的防治提供依據，現作以下報道：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年4月～2017年4月西安交通大學第二附屬醫院（以下簡稱“我院”）收治的維持性血液透析患者97例。納入標準[7]：①患者年齡≥18周歲;②臨床病歷資料完整;③所有患者接受維持性血液透析治療時間≥6個月;④透析頻率3次/周，1.5 mmol/L鈣濃度透析液，以前臂動靜脈內瘺為血管通路，單室尿素清除指數（KT/V）>1.2。排除標準：①近30 d內發生過感染性疾病或接受過抗生素、免疫抑制劑、激素類藥物治療或手術治療者;②合并嚴重內分泌紊亂或自身免疫性疾病者;③妊娠期或哺乳期婦女;④近30 d內發生過急性心腦血管事件者;⑤存在交流溝通障礙或精神疾病者;⑥研究途中因各種原因退出者。其中男61例，女36例;年齡22～79歲，平均（56.23±8.35）歲;合并基礎疾病情況：糖尿病17例，高血壓17例。所有患者對研究知情同意，簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.3 研究方法

①所有患者入院后均采用我院自制的病例基本資料調查問卷，對其基本資料進行統計、記錄，主要包括年齡、性別、身高、體重、聯系方式、家庭住址、透析年齡以及合并基礎疾病情況等。②各項生化指標水平檢測：采用Bayer ADVIA 1650全自動生化分析檢測尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、腎小球濾過率（eGFR）、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、血鈣、血磷水平;采用酶聯免疫吸附法分別檢測血清FGF23、FA水平，具體操作嚴格按照實際和說明書進行，其中FGF23試劑盒購自日本Kainos（生產批號：20160124），FA試劑盒購自BioVendor Laboratory Msdicine，Inc（生產批號：20151203）。③所有患者均行冠狀動脈多層螺旋CT檢測：儀器選用Siemens Somatom Definition AS多層螺旋CT掃描儀，掃描時設置心電信號窗，顯像管電流設置為160 mA，峰電壓設置為120 kV，探測器寬度設置為128.0 mm×0.6 mm。檢查時要求患者屏氣，獲得心動舒張期圖像，層厚取2.5 mm，所有圖像予以降噪、去偽影處理。由我院1名專業影像科醫生以盲法對患者的冠狀動脈鈣化情況進行評估，其中采用Siemens Ca Scoring軟件分析。④分組方式：根據冠狀動脈Agaston評分[8]（CACs）將患者分為無鈣化組（CACs<10分）21例，輕度鈣化組（11分≤CACs<100分）33例，中度鈣化組（100分≤CACs<400分）24例，重度鈣化組（CACs≥400分）19例。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。多組間對比采用單因素方差予以分析。維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化與各項因素的關系予以Pearson相關性分析。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組患者基本資料比較

重度鈣化組患者年齡顯著高于無鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組，透析時間長于無鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組。中度鈣化組患者透析時間多于無鈣化組，重度鈣化組患者透析時間長于輕度鈣化組和無鈣化組，差異有統計學意義（P < 0.05），各組糖尿病患病率、高血壓患病率和性別構成比較，差異無統計學差異（P > 0.05）。見表1。

2.2 四組患者各項生化指標水平比較

無鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組、重度鈣化組血磷、血清FGF23水平呈逐漸升高趨勢，而血清FA水平呈逐漸降低趨勢，各組間差異均有統計學意義（P < 0.05），各組BUN、Scr、eGFR、FPG、TC、TG比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化程度與各項因素的相關性分析

經Pearson相關性分析可得：維持性血液透析患者CACs評分與年齡、透析時間、血磷、血清FGF23水平均呈正相關（r = 0.513、0.565、0.602、0.683，均P < 0.05），而與血清FA水平呈負相關（r = -0.677， P < 0.05）。

3 討論

隨著近年來人們生活水平的不斷提高以及飲食結構的逐漸改變，我國慢性腎臟疾病的發生率正呈逐年升高趨勢[9]。維持性血液透析是臨床廣泛用以治療慢性腎臟疾病的有效手段，但該類患者普遍存在不同程度的腎性骨代謝異常綜合征，其主要臨床血清學表現包括高鈣血癥、骨代謝紊亂、高磷血癥以及血管鈣化等[10]。其中血管鈣化屬于腎性骨代謝異常綜合征的重要標志之一，且已成為臨床上預測心血管死亡風險的重要因子，受到國內外研究學者的廣泛關注[11]。血管鈣化主要是指發生于心血管系統軟組織的一種病理性鈣鹽沉積，其形成過程具有主動性、可逆轉性以及高度可調控性的特點[12]。因此，如何有效抑制血管鈣化對降低維持性血液透析患者心血管死亡風險具有極其重要的意義，亦是目前臨床醫師重點關注的問題之一。其中FGF23屬于新型調節鈣磷代謝的因子之一，隨著腎臟疾病嚴重程度的不斷加劇以及血液透析頻率的增加，其表達水平隨之升高，進一步加劇鈣磷代謝紊亂狀況，繼而增加了心血管意外事件發生的風險[13-14]。另有研究[15]報道顯示，FA對異位鈣化具有明顯的抑制作用，其可能對心血管事件的發生可能產生一定程度的影響。

本研究結果顯示，重度鈣化組患者年齡顯著高于無鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組，透析時間長于無鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組。中度鈣化組患者透析時間長于無鈣化組較高，與即往研究[8，16]高度一致，說明了維持性血液透析患者隨著年齡的不斷增長以及透析時間的逐漸增加，其冠狀動脈鈣化程度隨之加重。此外，無鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組、重度鈣化組血磷、血清FGF23水平呈逐漸升高趨勢，而血清FA水平呈逐漸降低趨勢。這提示血磷以及血清FGF23、FA水平均與維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化存在密切相關。分析原因，筆者認為維持性血液透析患者普遍存在鈣磷代謝紊亂，且隨著鈣磷代謝紊亂嚴重程度的增加，患者血磷水平逐漸升高，冠狀動脈鈣化的風險也逐漸增加[17-18]。FGF23主要是由骨細胞分泌，并刺激殘余的腎單位排泄磷，導致血磷水平降低。同時FGF23也可以對1，25二羥活性維生素D3合成產生抑制作用，進一步抑制腸道對磷的吸收，維持機體正常血磷水平。筆者認為，FGF23可通過促進血磷降低，導致鈣沉積，進一步對冠狀動脈鈣化產生影響[19]。而FA作為一種血管鈣化抑制骨調節蛋白，可通過對骨形態發生蛋白產生抑制，同時抑制炎性反應因子，促進鈣離子與磷酸根離子基質谷氨酸蛋白結合，以及形成可溶性礦物質等多種途徑對血管鈣化產生抑制作用[20-21]。經Pearson相關性分析顯示，維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化程度與年齡、透析時間、血磷、血清FGF23水平均呈正相關，而與血清FA水平呈負相關。這提示高FGF23水平、低FA水平可能在維持性血液透析患者血管鈣化發生、發展過程中發揮著至關重要的作用。

綜上所述，年齡、透析時間、血磷以及血清FGF23、FA水平均會對維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化產生不同程度的影響，臨床工作中可能通過對上述相關指標進行針對性干預，從而達到防止維持性血液透析患者心血管事件發生的風險。

[參考文獻]

[1] ?李菊，李建蘭，高愛民.中國終末期腎病患者行維持性血液透析的流行病學現況[J].實用臨床醫藥雜志，2018，22（21）：160-162.

[2] ?李輝.血液透析聯合血液灌流對維持性血液透析患者鈣磷代謝紊亂的影響[J].中西醫結合心血管病電子雜志，2018，6（8）：56-57.

[3] ?張艷，楊麗麗，王宇飛，等.維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化與鐵蛋白及相關因素分析[J].中國實用醫刊，2017， 44（6）：29-32.

[4] ?Fukao W，Hasuike Y，Yamakawa T，et al. Oral Versus Intravenous Iron Supplementation for the Treatment of Iron Deficiency Anemia in Patients on Maintenance Hemodialysis-Effect on Fibroblast Growth Factor-23 Metabolism [J]. J Ren Nutr，2018，28（4）：270-277.

[5] ?Drew DA，Koo BB，Bhadelia R，et al. White matter damage in maintenance hemodialysis patients：a diffusion tensor imaging study [J]. BMC Nephrol，2017，18（1）：213.

[6] ?張菲菲，高延霞，張雪晶，等.維持性血液透析患者胎球蛋白A和炎癥水平與心臟瓣膜鈣化的相關性[J].臨床腎臟病雜志，2015，15（3）：142-146.

[7] ?王喆，魏芳，陳海燕，等.冠狀動脈鈣化與維持性血液透析患者預后的關系[J].中華腎臟病雜志，2017，33（12）：900-905.

[8] ?Zhang C，Wang S，Zhao S，et al. Effect of lanthanum carbonate on coronary artery calcification and bone mineral density in maintenance hemodialysis patients with diabetes complicated with adynamic bone disease：A prospective pilot study [J]. Medicine （Baltimore），2017，96（45）：e8664.

[9] ?陶睿，于書香.麻黃附子細辛湯合五苓散加味結合西醫常規療法治療3期慢性腎臟病臨床研究[J].國際中醫中藥雜志，2016，38（1）：33-36.

[10] ?Zhang R，Liu K，Yang L，et al. Reduced white matter integrity and cognitive deficits in maintenance hemodialysis ESRD patients：a diffusion-tensor study [J]. Eur Radiol，2015，25（3）：661-668.

[11] ?盛廣睿，李建英.慢性腎臟病血管鈣化研究進展[J].世界最新醫學信息文摘，2018，18（88）：44-46.

[12] ?祝旭穎，蔡宏，張偉明，等.維持性血液透析患者血清成纖維細胞生長因子23與腹主動脈鈣化及預后的關系[J].中華腎臟病雜志，2017，33（9）：678-685.

[13] ?郁麗霞，顧曉霞，陳文君，等.血清FGF23和klotho水平與血液透析患者血管鈣化的關系[J].徐州醫科大學學報，2017，37（12）：836-838.

[14] ?劉冰，李桂花，張瑾文，等.維持性血液透析患者心臟瓣膜鈣化與IL-6、hs-CRP及Fetuin-A的關系分析[J].國際泌尿系統雜志，2018，38（2）：251-255.

[15] ?易揚，路建饒，吳好，等.慢性腎臟病患者冠狀動脈鈣化影響因素分析[J].第二軍醫大學學報，2018，39（6）：621-626.

[16] ?Iguchi A，Kazama JJ，Yamamoto S，et al. Administration of Ferric Citrate Hydrate Decreases Circulating FGF23 Levels Independently of Serum Phosphate Levels in Hemodialysis Patients with Iron Deficiency [J]. Nephron，2015，131（3）：161-166.

[17] ?Anees M，Batool S，Imtiaz M，et al. Socio-economic factors affecting quality of life of Hemodialysis patients and its effects on mortality [J]. Pak J Med Sci，2018，34（4）：811-816.

[18] ?徐豐博，孫懿，王銀娜，等.維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化的相關因素分析[J].首都醫科大學學報，2015， 33（4）：630-633.

[19] ?Fukao W，Hasuike Y，Yamakawa T，et al. Oral Versus Intravenous Iron Supplementation for the Treatment of Iron Deficiency Anemia in Patients on Maintenance Hemodialysis-Effect on Fibroblast Growth Factor-23 Metabolism [J]. J Ren Nutr，2018，28（4）：270-277.

[20] ?Lu W，Ren C，Han X，et al. The protective effect of different dialysis types on residual renal function in patients with maintenance hemodialysis：A systematic review and meta-analysis [J]. Medicine （Baltimore），2018， 97（37）：e12325.

[21] ?肖帥，張駿浩，王妍琦，等.胎球蛋白A與血管鈣化的相關性研究[J].實用老年醫學，2018，32（3）：286-288， 292.

（收稿日期：2019-01-15 ?本文編輯：封 ? 華）