預后營養指數和中性粒細胞/淋巴細胞比值在根治性膀胱切除加尿流改道術后早期并發癥風險評估中的應用研究

王大明，于德新，謝棟棟，丁德茂，畢良寬，張 濤，閔 捷，張志強

膀胱癌是目前最常見的泌尿系統惡性腫瘤，肌層浸潤性膀胱癌的發病率較高，且預后差，根治性膀胱全切術加尿流改道術是治療肌層浸潤性膀胱癌和復發性高危非肌層浸潤性膀胱癌的金標準[1]，該手術復雜，時間長，創傷大，術后并發癥發生率較高，據統計住院期間或術后90 d內并發癥發生率約為20%～60.4%[2]。目前有研究[3]認為年齡、BMI等為膀胱癌術后并發癥發生的相關因素，但這些因素不可控，需尋找新的術前評估標志物預測術后并發癥發生情況，并通過及時的改善和糾正對減少術后并發癥有重大意義，現有研究[4-5]指出系統性炎癥反應及全身營養狀態指標對于惡性腫瘤術后并發癥及預后的風險評估起到重要作用，該研究旨在探討術前預后營養指數(onodera prognostic nutritional index, OPNI)和中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)在肌層浸潤性膀胱癌患者術后并發癥風險評估中的應用研究。

1 材料與方法

1.1 病例資料回顧性分析安徽醫科大學第二附屬醫院2012年3月～2017年7月均行腹腔鏡下根治性全膀胱切除加尿流改道術的患者，排除一些嚴重心肺等重要臟器功能不全、姑息性手術治療的患者，共有155例患者納入，男137例，女18例，年齡(66.54±9.75)歲，BMI(22.48±2.96)kg/m2，手術時間(306.54±51.69)min，腹部手術史患者35例，尿流改道術：回腸膀胱術(Bricker)117例，原位膀胱術38例。

1.2 方法統計所有患者術前1周血常規及肝腎功能檢查結果，術后病理結果進行分級分期，統計患者術后住院期間及術后3個月患者并發癥發生情況，并根據Clavien-Dindo嚴重程度分級系統進行分級將術后并發癥分為Ⅰ～Ⅴ級，Ⅰ級：術后出現的無需藥物、手術、內鏡或放射治療的異常改變，但包括需要止吐藥、解熱藥、止痛藥、電解質和物理治療的并發癥，還包括需要在床旁行開放引流的傷口感染；Ⅱ級：需要除Ⅰ級所用藥物以外的藥物治療，還包括輸血和全胃腸外營養；Ⅲ級：需要行手術、內鏡、放射治療等干預措施；Ⅳ級：危及生命的并發癥，包括中樞神經系統并發癥、需要重癥監護或至重癥監護病房處理的并發癥；Ⅴ級：死亡。

1.3 OPNI及NLR的計算根據患者術前1周內血常規和生化檢查結果計算OPNI及NLR，OPNI=白蛋白值(g/L)+5×淋巴細胞總數(109/L)，NLR=中性粒細胞總數(109/L)/淋巴細胞總數(109/L)。

2 結果

2.1 OPNI及NLR采用ROC曲線進行分組及臨床資料對比本研究術后3個月內共有78例患者發生并發癥(腸梗阻47例，電解質紊亂20例，肺部感染17例，急性腎衰15例)，根據有無術后并發癥分別繪制OPNI及NLR的ROC曲線，OPNI曲線下面積是0.731，當OPNI為45.87時，Youden指數最大，敏感度及特異度最大，故以45.87為界將全組分成OPNI高組和OPNI低組，OPNI高組有75例患者，OPNI低組有80例患者，比較組間臨床特征的差異性(表1)；NLR曲線下面積是0.855，當NLR為2.49時，Youden指數最大，敏感度及特異度最大，故以2.49為界將全組分成NLR高組及NLR低組，NLR高組有68例患者，NLR低組有87例患者，比較組間臨床特征的差異性(表1)，OPNI低組的平均年齡顯著高于OPNI高組，OPNI高組的BMI顯著高于低組，性別、手術時間、分期無顯著差異，NLR高組的年齡顯著高于低組，其他無顯著差異。

2.2 OPNI及NLR分組術后并發癥對比155例患者根據術后并發癥Clavien-Dindo嚴重程度進行分級，OPNI低組并發癥分級高于OPNI高組，NLR高組并發癥分級顯著高于NLR低組，見表2，OPNI及NLR分組術后并發癥電解質紊亂、肺部感染之間無顯著差異，OPNI分組之間腎功能不全發生率無顯著差異，NLR高組急性腎功能不全發生率顯著高于NLR低組(P=0.03)，OPNI高組腸梗阻發生率顯著低于OPNI低組(P<0.01)，NLR高組腸梗阻發生率顯著高于NLR低組(P=0.025)，見表3。

2.3 腸梗阻發生的多因素分析本研究共有47例患者術后早期發生腸梗阻，將年齡、BMI、手術時間、有無腹部手術史、尿流改道方式、OPNI、NLR、病理分期與術后發生腸梗阻的相關性進行Logistic回歸分析，術后腸梗阻的發生與患者年齡(95%CI=1.26，95%CI:0.648～2.463，P=0.042)、BMI(95%CI=0.43，95%CI:0.221～0.837，P=0.013)、OPNI(95%CI=0.307，95%CI:0.15～0.627，P=0.001)、NLR(95%CI=1.30，95%CI:0.663～2.547，P=0.045)有顯著相關性，高齡(中位年齡66歲)、低BMI(中位BMI 22.15 kg/m2)、低OPNI、高NLR為術后腸梗阻發生的高危因素，與有無腹部手術史、手術時間、尿流改道方式及病理分期無相關性，見表4。

表1 OPNI及NLR分組臨床特征比較

表2 OPNI及NLR分組Clavien-Dindo并發癥分級對比(n)

表3 OPNI及NLR分組術后并發癥對比(n)

表4 各臨床特征與腸梗阻Logistic回歸分析

2.4 OPNI和NLR相關分析應用Spearman相關性分析顯示OPNI與NLR呈明顯負相關性，相關系數ρ=-0.557，P<0.001。

3 討論

2017年的美國癌癥報告指出，美國全年約有79 030例新發膀胱癌病例，而當年的膀胱癌估算死亡人數為16 870人[6]，在我國為最常見的泌尿系腫瘤。肌層浸潤性膀胱癌和復發性高危非肌層浸潤性膀胱癌治療的金標準為根治性全膀胱切除加尿流改道術，該手術方式包括膀胱切除、盆腔淋巴結清掃、尿流改道等，手術復雜，術后并發癥發生率較高，嚴重影響患者身體恢復、甚至造成生命危險，所以術前對患者術后并發癥風險及預后評估尤為重要，較多研究指出年齡、BMI、手術時間、尿流改道方式等為術后并發癥發生的相關危險因素，較多因素不可調控，且準確性不高，目前研究[7]表明機體的免疫炎癥反應及營養狀態和惡性腫瘤患者的術后并發癥發生率緊密相關，具有代表性指標的為NLR、OPNI。

本研究回顧性分析155例行腹腔鏡下根治性全膀胱切除加尿流改道術的早期并發癥，為防止有無腸道重建對本研究的影響，均為回腸膀胱術(Bricker)和原位新膀胱患者，共有78例患者術后早期發生并發癥，發生率50.3%，并對術后并發癥根據Clavien-Dindo嚴重程度進行分級，OPNI低組并發癥分級顯著高于高組，NLR高組并發癥分級顯著高于NLR低組，NLR高組急性腎功能不全發生率顯著高于NLR低組，OPNI高組腸梗阻發生率顯著低于OPNI低組，NLR高組腸梗阻發生率顯著高于NLR低組，其他基本無差別，并發癥中腸梗阻的發生率較高，為47例，并采用Logistic回歸分析，評估各臨床變量與發生術后腸梗阻的相對危險系數，發現高齡、低BMI、低OPNI、高NLR為術后腸梗阻發生的高危因素。

OPNI是一項基于營養和免疫的評估工具和手術風險預測指標。白蛋白由肝臟合成，長期蛋白質攝入不足可引起其下降，可作為慢性蛋白質營養不良的指標來反映患者一般營養狀況。淋巴細胞總數同樣可以反映患者的營養狀況，并能反映患者的免疫功能，營養不良和細胞免疫功能低下均可引起淋巴細胞總數下降[8]。NLR是一種衡量系統炎癥的指標，炎癥的早期始動階段是一種由中性粒細胞、巨噬細胞和單核細胞通過釋放炎癥因子如TNF-α、白細胞介素1、白細胞介素6等介導的促炎狀態，這種系統炎癥反應是與抑制中性粒細胞凋亡相關聯，但它同時造成組織損傷，另外，在胸腺和脾臟淋巴細胞凋亡也相應增加，導致系統免疫抑制、多器官功能障礙和死亡[9]。Zahorec[10]曾發現淋巴細胞逐漸上升和中性粒細胞逐漸下降與一些較大應激和全身炎癥反應臨床狀態的改善是同時發生的。相反若中性粒細胞持續增多和淋巴細胞持續減少1周左右時可能產生更嚴重的并發癥。OPNI是一項基于營養與免疫的預測指標，而NLR是一項衡量系統性炎癥反應的指標，本研究顯示：膀胱癌患者的OPNI與NLR呈顯著負相關。全身炎癥與營養是相互影響的，全身炎癥越重，營養情況越差，而營養狀況差又進一步加劇機體免疫力的下降，加重炎癥反應，所以低OPNI和高NLR患者術后發生并發癥的概率明顯增加。

本研究顯示年齡在各分組中有顯著差別，說明高齡膀胱癌患者圍手術期容易出現營養和免疫低下，且容易出現全身感染，術后腸梗阻發生率較高。Svatek et al[11]研究認為隨著患者BMI的增加，術后發生腸梗阻的概率也增加，尤其是重度肥胖的患者(BMI≥35.0 kg/m2)術后發生腸梗阻的概率明顯增高，本研究相反，可能歐美患者BMI 相對較高，肥胖尤其是重度肥胖的患者增加手術難度，術后并發癥發生概率也相對增多，而國內患者的BMI 處于正常和偏胖，并不增加手術的難度，同時這些患者術前營養狀況較好，但BMI 偏低的患者營養狀況差，術后胃腸道功能恢復慢，腸梗阻的發生率高，同時本研究發現低OPNI組患者BMI明顯低于OPNI高組，兩項指標更能證實術前營養狀態差的患者腸梗阻發生率高。有研究[12]指出32%的腫瘤患者存在營養狀況低下，這種營養不良與惡性腫瘤的慢性消耗、厭食、炎癥反應以及代謝改變有關。高NLR患者術區淋巴管和血管豐富，手術操作加重炎性反應，誘發大量炎癥介質釋放，導致腸道炎性水腫，抑制平滑肌收縮，且腹腔粘連較重，限制腸道蠕動，增加腸梗阻發生率，另外炎癥反應造成輸尿管回腸吻合口或回腸造瘺口的水腫及狹窄，腎實質腫脹，甚至更嚴重的感染導致容量不足，從而造成急性腎功能不全。

本研究的不足之處主要有：回顧性研究設計，患者的臨床資料、隨訪信息均參差不齊，可能造成偏差；患者例數較少，統計結果有效性受限，同時未能納入更多的臨床因素進行建模以系統化評估病情風險。以上需要在將來的研究中加以改進。

總之，術前OPNI和NLR檢查可作為評估根治性全膀胱切除加尿流改道術術后早期并發癥的指標，低OPNI和高NLR可明顯增加術后并發癥，兩者相互作用、相互影響，呈顯著負相關，聯合應用是較好的預測指標；可以指導膀胱癌患者圍手術期合理的抗感染及營養支持治療，糾正全身炎癥和營養狀態，降低術后并發癥發生率，提高膀胱癌患者整體生存期，適合臨床應用。