阿立哌唑與帕利哌酮治療孤獨癥伴精神發育遲滯療效比較*

冉曼利，王敏建，王大開

（重慶市精神衛生中心精神科，重慶 401147）

孤獨癥屬神經發育性障礙，目前具體病因不明，環境因素與遺傳因素共同影響其發病[1]。精神發育遲滯是最常見的兒童孤獨癥共患病，約75%的孤獨癥患兒伴有精神發育遲滯，原因在于2種障礙均與腦器質性因素有關[2]。2種障礙共病的診治一直是精神科臨床的難點。帕利哌酮又名9-羥利培酮，主要通過阻斷5-羥色胺2A（5-HT2A）受體和多巴胺（DA）D2受體發揮抗精神病作用，在美國和中國已被批準用于青少年（12～17歲）精神分裂癥的治療[3]。但帕利哌酮可引起血清催乳素水平升高，高催乳素血癥可導致相關不良反應，如月經紊亂、閉經、溢乳、男性乳房脹痛等[4]。阿立哌唑于2002年經美國批準上市，2007年批準增加青少年（13～17歲）精神分裂癥的適應證[5]。國內研究表明，帕利哌酮治療孤獨癥療效與阿立哌唑相當[6]，但對于兩藥治療孤獨癥伴精神發育遲滯療效及安全性的相關報道較少，本研究中對此進行了臨床對照觀察。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：首次診治；年齡13～18歲，性別不限；符合《國際疾病分類手冊第10版》（ICD-10）中診斷標準，經醫院三級醫師查房確診[1]；有自語、自笑、攻擊、自傷等精神病性癥狀，治療前陽性和陰性癥狀量表（PANSS）總分不低于60分。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其法定監護人簽署知情同意書，并將帕利哌酮和阿立哌唑經原國家食品藥品監督管理總局（CFDA）及美國食品藥物管理局（FDA）批準的藥品說明書進行備案。

排除標準：嚴重軀體疾病，如肝、腎疾病，內分泌、免疫系統及神經系統疾病；對擬用藥物及輔料過敏或高過敏。

退出標準：治療中出現病情惡化或嚴重并發癥；嚴重藥品不良事件；受試者或其監護人撤銷知情同意書。

病例選擇與分組：選取醫院門診及重慶市兒童福利院2018年7月至2018年12月收治的首診孤獨癥伴精神發育遲滯患兒42例。按隨機數字表法分為阿立哌唑組（A組）和帕利哌酮組（B組），各21例。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n=21）

1.2 方法

A組患兒口服阿立哌唑片（浙江大冢制藥有限公司，國藥準字H20061304，規格為每片5 mg），初始劑量為每天5 mg，早餐后溫開水送服，根據療效及患兒耐受情況，在2周內逐漸增加至每天10～20 mg。B組患兒口服帕利哌酮緩釋片（西安楊森制藥有限公司，國藥準字J20170010，規格為每片 3 mg），初始劑量 3 mg，早餐后溫開水送服，根據療效及患兒耐受情況，通常2周內可加至每天6 mg，推薦以每天3 mg的幅度增加劑量，最大治療劑量不超過每天9 mg。兩組均持續治療12周。研究期間，禁止使用其他抗精神病藥、抗抑郁藥、心境穩定劑及電休克治療等。

1.3 觀察指標與療效判定標準

療效判定標準：采用PANSS評定精神癥狀，以PANSS總分的減分率[（治療前得分-治療后得分）／（治療前得分-30）×100%]評估療效，第12周PANSS減分率達到50% 定義為有效，反之為無效[7]。

錐體外系副反應：采用錐體外系癥狀量表（RSESE）評價共 10 個項目，各項采用 5 級評分（0，1，2，3，4 分），總分值越高則錐體外系副反應越嚴重[8]。

不良事件：采用副反應量表（TESS）中的“嚴重度”維度全面評價[9]。各項采用 5 級評分（0，1，2，3，4 分 ），總分越高則不良事件越嚴重。

血清催乳素水平：于治療前及治療后2，12周檢測。

1.4 統計學處理

采用SPSS 17.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表 2至表 5。A組有效率為 85.71%（18 ／21），與 B 組的 80.95% （17 ／21）相當 （χ2=0.812 3，P=0.367 4 ＞0.05）。

3 討論

孤獨癥伴精神發育遲滯的發病機制涉及多種綜合征和神經系統疾病，如脆性X綜合征、21三體綜合征、結節性硬化癥[2，10]。患者發病年齡一般小于18歲，生活自理能力低下，有嚴重的社交功能障礙，可伴隨沖動行為，具有攻擊性，對其家庭及社會造成很大的經濟負擔。正因為該病病因復雜，且部分輕度患者成年后社會適應能力可能較好，具備一定勞動能力，故治療中應考慮個體化因素，盡量選擇對其家庭生活影響較小的藥物。

表2 兩組PANSS總分及陰性癥狀評分比較（± s，分，n=21）

表2 兩組PANSS總分及陰性癥狀評分比較（± s，分，n=21）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

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表3 兩組基本病理評分及陽性癥狀評分比較（± s，分，n=21）

表3 兩組基本病理評分及陽性癥狀評分比較（± s，分，n=21）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與A組比較，#P＜0.05。

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表4 兩組患兒催乳素水平及RSESE評分比較（± s，n=21）

表4 兩組患兒催乳素水平及RSESE評分比較（± s，n=21）

注：PRL為催乳素，RSESE為錐體外系癥狀量表。

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表5 兩組患兒不良反應發生情況比較[例（%），n=21]

本研究結果顯示，治療2周時A組患兒的陽性癥狀積分下降趨勢明顯大于B組（P＜0.05），兩組患兒的PANSS總分和陰性癥狀積分、基本病理評分各時間點比較均無顯著差異，說明阿立哌唑用于孤獨癥伴精神發育遲滯患兒急性期治療時比帕利哌酮起效更快，但總療效與帕利哌酮相當。應用帕利哌酮、阿立哌唑均會引起錐體外系反應、體質量增加、催乳素水平升高等不良反應。與B組比較，A組患兒催乳素水平升高、體質量增加等不良反應較少，說明阿立哌唑治療孤獨癥伴精神發育遲滯患兒更有優勢。

帕利哌酮緩釋片是利培酮的主要代謝產物，通過拮抗 D2受體、5-HT2A受體、α 型腎上腺素能 1（α1）受體、α 型腎上腺素能 2（α2）受體和組胺（H1）受體改善陽性癥狀、情感障礙、陰性癥狀等精神病性癥狀[11]。阿立哌唑為5-HT受體拮抗劑，可作用于人體腦干部位神經元終端突觸后膜，通過發揮多巴胺受體部分激動劑的作用拮抗突觸后膜D2受體形成，發揮多巴胺系統功能緩沖劑的作用，調節單胺類神經遞質的分泌和表達作用[12]。精神病性癥狀患者由于D2受體功能亢進而喪失神經中樞調節情緒平衡的作用，使用阿立哌唑不會完全阻滯D2受體的激動作用，只在其過度表達時起一定阻滯作用，而在其表達水平過低時又起一定激動作用，其他抗精神病藥物如利培酮、帕利哌酮會對D2受體起阻滯作用，進而會誘發高催乳素血癥，相比之下，阿立哌唑的優勢較明顯。楊衛華[13]研究發現，阿立哌唑利用維持催乳素自身負反饋調節機制降低催乳素高的水平。李樹敏等[14]研究發現，阿立哌唑可通過拮抗5-HT受體使其敏感性降低，進而抑制神經元攝取5-HT。于海等[15]的研究表明，阿立哌唑對有D2和5-HT受體均有親和力，其藥理作用機制更有利于改善患者的精神病性癥狀，用其治療可有效降低高催乳素血癥造成的體質量增加、閉經、月經失調及催乳等。

綜上所述，阿立哌唑治療孤獨癥伴精神發育遲滯的療效與帕利哌酮相當，對催乳素影響較小，且不增加不良反應。但該病患兒異質性較大，本研究樣本量較小，觀察時間較短，需大樣本研究來進一步驗證其療效。