質子泵抑制藥和H2受體拮抗藥預防應激性潰瘍有效性和安全性的Meta分析

張 虹，苑 鍵，于向麗，葉 林，楊春梅

1970年，Skillman等[1]首先描述了危重患者應激性潰瘍出血；最近的一項觀察性研究，報告了危重患者消化道大出血發生率為2.6%[2]。盡管通過藥物預防應激性潰瘍能明顯減少上消化道出血，但Cook等[3]隨機對照(RCT)實驗報道其并不能降低病死率。PPI和H2RAs是目前ICU中普遍應用的預防應激性潰瘍的藥物[4，5]，本研究應用Meta分析，旨在比較PPI和H2RAs預防危重患者應激性潰瘍的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入 對PubMed，Embase，Cochrane Library，ScienceDirect，中國知網，中國生物醫學文獻數據庫進行檢索。中文檢索詞如下：“質子泵抑制劑”“H2受體拮抗藥”“應激性潰瘍”。英文檢索詞為(“PPI” or “Proton Pump Inhibitors”) and (“Histamine H2 Antagonists” or “H2RAs”) and (“stress ulcer”)。檢索時間截止至2015年12月，共檢出文獻295篇，排除重復文獻后剩余225篇，經閱讀題目和摘要后，除外綜述等非RCT研究，納入文獻19篇。其中有爭議的文獻經5名作者共同討論后決定納入。以上19篇RCT實驗共納入2171例成年重癥患者，其中10篇文獻靜脈應用PPI，8篇腸內應用PPI，1篇文獻未說明給藥途徑(表1)。

1.2 納入標準 (1)RCT實驗；(2)ICU收治的成人危重患者；(3)干預組接受PPI治療，對照組給予一種H2RA藥物；(4)包括以下一項統計指標或全部：消化道大出血；明顯的上消化道出血；醫源性肺炎；病死率；ICU住院時間；艱難梭菌感染。

表1 應激性潰瘍納入的RCT研究文獻

1.3 Meta分析 異質性檢驗采用χ2檢驗和I2統計。所有的Meta分析使用Review manager5.3統計軟件進行分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 消化道大出血 納入9篇文獻，其中高質量文獻3篇，共報道消化道大出血患者1151例，結果表明預防性應用PPI與H2RA相比，可以降低臨床胃腸道大出血的風險(RR=0.39；95%CI=0.21-0.71；P=0.002；I2=0%，圖1)。

2.2 上消化道出血 納入12篇文獻，其中高質量文獻6篇，共報道上消化道出血患者1369例，表明預防性應用PPI與H2RA相比可以明顯降低上消化道出血的風險(RR=0.48；95%CI=0.34-0.66；P<0.0001；I2=3%，圖2)。

圖2 上消化道出血Meta分析森林圖

2.3 醫源性肺炎 納入13篇文獻，其中高質量文獻4篇，共報道肺炎風險的患者共1571例，兩服藥組肺炎發生風險無統計學差異(RR=1.12；95%CI=0.86-1.46；P=0.39；I2=2%)。

2.4 ICU死亡率及住院時間 納入13篇文獻，其中高質量文獻5篇，兩服藥組死亡率無統計學差異(RR=1.05；95%CI=0.87-1.27;P=0.61;I2=0%)。7篇文獻報道了744例患者的ICU住院時間，其中高質量文獻5篇，兩服藥組比較無統計學差異(MD=-0.38 days；95%CI=1.49-0.74;P=0.51;I2=30%)。

2.5 艱難梭菌感染 19篇文獻均未報道艱難梭菌感染。

3 討 論

本研究表明，臨床上ICU重癥患者預防應激性潰瘍出血，應用PPI效果均優于H2RA。文獻[6]報道，由于ICU重癥患者胃酸缺乏或長期抑酸治療，胃黏膜活檢常發現細菌生長，使用PPI預防應激性潰瘍的主要并發癥就是感染，尤其是肺炎和艱難梭菌感染的高風險。但是從本研究結果來看，應用PPI預防應激性潰瘍出血并沒有提高肺炎的發病率。

對于抑酸治療是否會增加艱難梭菌感染風險仍是不確定的，主要由于ICU住院危重患者本身就是艱難梭菌感染的高危患者。但是，有回顧性文獻的系統分析發現抑酸治療會導致艱難梭菌感染(OR=1.94；95%CI=1.37-2.75)，這項研究主要是廣泛應用PPI和H2RA抑酸治療，但是兩組間比較無統計學差異。此外，一項大型的回顧性研究發現[6]，PPI與H2RA相比會增加艱難梭菌感染風險，但是由于其實驗設計的缺陷導致結果的可信度降低。因此，抑酸治療是否會增加艱難梭菌感染風險，還需要RCT實驗進一步證實。就ICU住院時間而言，預防性應用抑酸藥物未能縮短住院時間，僅減少應激性潰瘍出血的風險，對原發疾病的治療時間影響不大。另外，本研究發現預防性應用抑酸藥物對于患者住院病死率影響不大。相關文獻報道，ICU患者死因主要是原發疾病[4]。

另外，腸道營養會影響PPI和H2RA的療效。一項小型的RCT研究發現，腸道營養會增加胃部血流量，從而增加出血風險[27]。但是沒有RCT實驗單獨研究腸道營養對于應激性潰瘍出血的影響。

總之，應用PPI預防應激性潰瘍效果要優于H2RA，可以降低消化道大出血和明顯上消化道出血的風險，同時未增加肺炎風險、病死率和ICU住院時間。關于是否會提高艱難梭菌感染風險仍需要進一步證明。但是，由于本文納入低質量文獻較多，仍要謹慎分析結果。需要實驗設計更加嚴謹的大型RCT實驗進一步證明結果的可靠性。