維格列汀聯合門冬胰島素30注射液對肥胖型2型糖尿病患者胰島β細胞功能及血清糖化血紅蛋白水平的影響

李 蕊，金曉娜，張黨鋒

目前，2型糖尿病已成為臨床常見多發病之一，其中80%的患者伴有超重或肥胖，除通過飲食調理及適當運動等途徑來控制體質量和改善血糖外，大多數患者采取口服降糖藥物或注射胰島素進行治療[1，2]。但口服傳統單一降糖藥物治療肥胖型2型糖尿病的靶向性不足，不能有效解決胰島β細胞功能不斷下降的問題，從而影響患者服藥的依從性，導致血糖控制效果較差[3，4]。維格列汀是一種長效二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制藥，不僅降糖效果理想，還能夠降低重度低血糖的發生風險，近年來臨床上采用維格列汀治療2型糖尿病的病例逐漸增多[5，6]。本研究旨在探討維格列汀聯合門冬胰島素30注射液對肥胖型2型糖尿病患者胰島β細胞功能及血清HbA1c、VASPIN水平的影響，為臨床治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2017-03至2018-07西安交通大學第一附屬醫院收治的肥胖型2型糖尿病患者157例，按照隨機數字表法分為對照組(n=78例)與聯合治療組(n=79例)。 納入標準：(1)符合2型糖尿病診斷標準[7]；(2)體質量指數28～32 kg/m2；(3)患者或家屬知曉本研究且簽署同意書。 排除標準：(1)對維格列汀過敏者；(2)存在認知障礙及精神疾病者；(3)合并心功能不全者；(4)意識障礙者；(5)肝、腎功能嚴重低下者；(6)依從性差不能配合完成治療者。兩組患者的臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過。

項目聯合治療組(n=79)對照組(n=78)t/χ2P性別(n;%) 男47(59.49)44(56.41)0.1530.695 女32(40.51)34(43.59)病程(年)8.67±1.569.04±1.821.3680.173年齡(歲)57.51±5.7858.19±6.130.7150.476是否合并高血壓(n;%) 是17(21.52)18(23.08)0.0550.814 否62(78.48)60(76.92)體質量指數( kg/m2)30.02±2.1129.45±2.360.4360.662

1.2 方法 兩組患者治療前均進行糖尿病知識健康教育、調理飲食及運動指導等基礎干預。(1)對照組：分別于早、 晚餐前皮下注射門冬胰島素30注射液(諾和諾德制藥有限公司，批準文號S20133006)，劑量16～36 U/次，連續治療12周。(2)聯合治療組：在對照組治療的基礎上，口服維格列汀(Novartis Farmaceutica S.A公司，批準文號H20170023)，劑量50 mg/次，2次/d。連續服用12周。

1.3 檢測方法 分別于治療前和治療12周后，采集清晨空腹靜脈血3 ml， 3000 r/min離心，10 min，取血清，采用放射免疫法檢測FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-β及VASPIN水平，試劑盒購于上海繼錦化學科技有限公司。

1.4 療效標準及觀察指標 HbA1c標準[8]：(1)達標， HbA1c≤7.0% ；(2)控制理想，HbA1c≤6.5% ；(3)未達標，HbA1c>7.0%；(4)低血糖，HbA1c≤3.5%。 統計兩組臨床療效、低血糖發生率及不良反應發生率，并比較治療前后血清FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-β及VASPIN水平。

2 結 果

2.1 臨床療效對比 聯合治療組HbA1c達標率、控制理想率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；聯合治療組未達標及發生低血糖率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組肥胖型2型糖尿病患者的HbA1c療效比較 (n；%)

注：與對照組比較，①P<0.05

2.2 FPG、2 hPG及HbA1c水平比較 治療前兩組FPG、2 h PG及HbA1c水平比較差異無統計學意義，治療12周后兩組FPG、2 h PG及HbA1c水平均較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)，聯合治療組與對照組比較明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05，表3)。

組別例數HbA1c(%)2 h PG(mmol/L)FPG(mmol/L)聯合治療組79 治療前11.03±1.5214.16±2.129.10±1.29 治療后6.21±0.63①②6.78±0.34①②5.46±0.42①②對照組78 治療前10.96±1.2113.93±1.998.97±1.43 治療后7.03±0.81①7.36±0.49①5.90±0.51①

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.3 血清HOMA-β及VASPIN水平比較 治療前兩組血清HOMA-β及VASPIN水平差異無統計學意義；治療后兩組患者的血清HOMA-β及VASPIN水平高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；聯合治療組明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表4)。

組別例數HOMA-βVASPIN(μg/L)聯合治療組79 治療前21.17±8.640.60±0.16 治療后76.38±17.46①②0.98±0.21①②對照組78 治療前20.93±9.860.57±0.13 治療后58.37±10.24①0.75±0.18①

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.4 不良反應比較 聯合治療組不良反應總發生率為5.06%，與對照組的2.56%比較，差異無統計學意義(表5)。

表5 兩組肥胖型2型糖尿病患者不良反應比較 (n；%)

3 討 論

臨床研究發現，多數肥胖型2型糖尿病患者對胰島素抵抗較明顯，但隨著病程的延長，胰島β細胞功能逐漸下降甚至衰竭，血糖往往難以控制，甚至長期處于高血糖狀態[9]，同時可能伴有多種慢性病，進而損傷神經、心臟、腎、眼部等器官[10，11]，極大影響患者的生活質量。

門冬胰島素30注射液屬雙相胰島素類似物之一，主要是通過其分子和脂肪細胞上的胰島素受體結合來促進葡萄糖的吸收與利用，從而抑制肝臟葡萄糖輸出，實現控制血糖的目的。門冬胰島素30注射液具有皮下吸收快的優勢，注射后15 min即可發揮藥效，但單一用藥仍不能滿足臨床需求[12-14]。許翎等[15]報道，維格列汀聯合門冬胰島素治療老年2型糖尿病患者，能顯著降低其空腹C肽、餐后C肽水平，且能降低低血糖的發生率。維格列汀是一種DPP-4抑制藥，具有高度選擇性，其能延緩活性DPP-4蛋白的降解速度，增加葡萄糖依賴性促胰島素激素及胰高血糖素樣肽濃度，同時能對胰島β細胞發揮直接作用，加快β細胞生長繁殖，減少β細胞凋亡，從而改善患者的FPG、2 h PG、HbA1c水平[16，17]。另外，維格列汀也對中樞神經發揮增強飽腹感、降低食欲的作用，同時具有減少肝糖輸出、減慢胃排空、調節血脂、降低收縮壓、改善血管內皮功能的作用[18]。

本研究發現，聯合治療組HbA1c達標率為41.77%，明顯高于對照組的25.64%，聯合治療組HbA1c控制理想率也較對照組高，聯合治療組治療12周后FPG、2 h PG、HbA1c水平均明顯低于對照組。證明維格列汀聯合門冬胰島素30注射液治療肥胖型2型糖尿病患者效果確切，能改善血糖水平和保護胰島β細胞功能。原因可能在于：維格列汀與門冬胰島素30注射液聯合應用能抑制DPP-4活性，阻斷胰高血糖素樣肽1降解，提升機體胰高血糖素樣肽1水平，進而保護胰島β細胞功能，增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素生成及釋放，從而控制血糖[19]。本研究聯合治療組低血糖發生率3.80%明顯低于對照組的14.10%，且兩組不良反應總發生率均較低。可見維格列汀聯合門冬胰島素30注射液治療肥胖型2型糖尿病患者是安全的，能夠減少低血糖事件的發生[20]。

VASPIN是一種與胰島素敏感性相關的脂肪細胞因子，其水平異常可造成糖代謝受損、胰島素敏感性降低，提示VASPIN與胰島素抵抗及2型糖尿病發生進展均存在關聯。另外，VASPIN與肥胖亦相關，能增高肥胖患者葡萄糖清除率，降低其胰島素敏感性，可下調瘦素、脂聯素表達水平。本研究聯合治療組治療后VASPIN水平較對照組高，可見維格列汀聯合門冬胰島素30注射液治療肥胖型2型糖尿病患者能改善血清VASPIN水平。

綜上所述，維格列汀聯合門冬胰島素30注射液治療肥胖型2型糖尿病患者療效確切，能改善患者的血糖和VASPIN水平，保護胰島β細胞功能，降低低血糖事件發生率。但本研究還存在樣本量較少，且未進行長期隨訪等問題，下一步將多渠道擴大樣本量進行更深入地研究。