降鈣素原、C反應蛋白、氨基末端腦鈉肽前體預測老年肺炎患者發生房顫的價值

干卓坤，田海濤

房顫發病率隨年齡的增長而明顯升高，75～84歲住院患者房顫發病率是35～64歲住院患者的15倍[1]，房顫成為因心律失常住院患者的最常見疾病。房顫不僅是心源性血栓栓塞的主要原因，也是增高危重患者病死率的獨立危險因素[2]。在多個研究中炎性反應和感染被認為參與了房顫首發并增加房顫再發風險[3]。社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)是老年人最常見院外感染，目前基于老年人房顫的研究較少，尤其對于老年人感染患者房顫的研究更少。C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)是臨床常用感染標記物。腦利鈉肽前體(N-terminal pro-brainnatriuretic peptide，NT-proBNP)水平不僅和房顫發生有相關性[4]，而且在急性心力衰竭患者和膿毒血癥患者的對照研究中，NT-pro-BNP水平變化與CRP相關[5]。本研究旨在比較PCT、CRP、NT-proBNP對老年人CAP患者房顫發病率的預測價值，為臨床門(急)診接診老年人感染患者提供參考和預警。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2009-02至2013-02在解放軍總醫院住院的非感染老年患者和CAP老年患者，根據是否診斷CAP分為CAP組和對照組。

1.1.1 納入標準 CAP組：CAP，伴或不伴慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)。對照組：無感染診斷。

1.1.2 排除標準 (1)年齡<65歲；(2)入院診斷含肺部感染以外的其他感染；(3)入院心電圖檢查為非竇性心律；(4)近3個月發生急性心肌梗死或不穩定性心絞痛；(5)二尖瓣狹窄；(6)入院前已有嚴重心臟起搏、傳導功能障礙：房室傳導阻滯需要植入起搏器，或存在心室-心房異常傳導通路；(7)心功能差者，紐約心臟病協會分級Ⅳ級或心臟超聲證實EF<45%；(8)甲狀腺功能亢進病史；(9)自身免疫性疾病；(10)貧血；(11)腎功能不全，肌酐大于176.8mmol/L；(12)肝功能不全；(13)嚴重血鉀異常(血鉀低于3.0 mmol/L或高于6.0 mmol/L)及其他電解質紊亂。

1.2 方法

1.2.1 入院前情況記錄 年齡、吸煙、飲酒史、既往病史(陣發性房顫、高血壓、冠心病、COPD、糖尿病、慢性心力衰竭、腫瘤)及長期用藥情況[(β-受體阻斷藥、鈣離子拮抗藥、血管緊張素受體阻斷藥(angiotensin receptor blocker，ARB)/血管緊張素轉化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、螺內酯、胺碘酮)]。

1.2.2 入院檢查 靜息12導聯心電圖、胸部影像(胸部正側位片或肺部CT，用以診斷CAP)、心臟超聲，測量左室舒張末期內徑和左心房內徑(left atrial diameter of dilation，LAIDd)、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF%),測量有無二尖瓣狹窄。靜脈采血查血常規、生化、CRP、NT-proBNP、PCT，如在門(急)診當天已查，記錄上述門(急)檢查數值。CRP、NT-pro BNP、PCT檢查值稱為其初診值。

1.2.3 住院期間觀察及檢查 (1)觀察住院期間各組房顫發病率、發病人數、房顫類型。(2)每次抽血距離上次抽血時間間隔不超過2周，查生化觀察電解質水平和肝腎功；查NT-pro-BNP、CRP、PCT，記錄NT-pro-BNP、CRP、PCT自入院后3個月內最高觀測值。

1.2.4 觀察、隨訪 觀察1年內房顫發病率及發病人數；診斷并記錄房顫類型。

1.2.5 生物標志物及其陽性界定值 根據解放軍總醫院檢驗科參考值，設定PCT>0.5 ng/ml為陽性，NT-pro BNP>450 pg/ml為陽性，CRP>0.8 mg/L為陽性。

2 結 果

2.1 一般資料比較 通過入院檢查排除二尖瓣狹窄3例(對照組1例，CAP組2例)，最終入選患者156例，均為男性。CAP組120例，對照組36例。兩組吸煙、飲酒比例差異無統計學意義(P>0.05)，但CAP組年齡高于對照組年齡。CAP組心力衰竭患病比例高于對照組，其他疾病患病比例均未高于對照組。其中，對房顫影響較大的高血壓、冠心病患病比例CAP組低于對照組(P<0.05)。CAP組螺內酯使用比例高于對照組(P<0.05)，而β-受體阻滯藥使用比例低于對照組(P<0.05)。兩組在鈣離子拮抗藥、胺碘酮、ARB/ACEI，以及他汀類藥物使用比例差異無統計學意義(P>0.05)。兩組LVEF%均數均高于50%，但CAP組LVEF%低于對照組(P<0.05)。兩組LAIDd、血鉀異常比例差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

2.2 生物標記物預測房顫的比較 對3個月內發生房顫，預測PCT陽性預測值最高，陽性預測值最低的是NT-proBNP初診值，陰性預測值最高的是最高觀測值，陰性預測值最低的是PCT初診值(表2)。

2.3 生物標記物及房顫發病率

2.3.1 生物標記物 CAP組CRP初診值超過對照組20倍(P<0.05)，最高觀測值超過對照組30倍(P<0.05)。CAP組PCT初診值和最高觀測值均高于對照組(P<0.05)，均呈偏態分布，大部分分布于陰性值區間(<0.5 ng/ml)；對照組無論初診值還是最高觀測值，CRP、PCT均為陰性，而且PCT低于最小測量精度(<0.05 ng/ml)；CAP組NT-pro BNP初診值超過對照組7倍(P<0.05)，最高觀測值超過對照組25倍(P<0.05)，對照組NT-pro BNP初診值和最高觀測值均數均小于450 pg/ml(表3)。

表1 老年人社區獲得性肺炎(CAP)患者與非感染患者(對照組)基線資料比較 (n;%)

2.3.2 房顫發病率 CAP組在3個月內及1年內房顫發病率均高于對照組(P<0.05)，對照組未發生房顫。帶入年齡、心力衰竭、β受體阻滯藥、LVEF%這些對研究結果趨勢可能有影響的因素做協變量，CMH(Cochran’s Mantel-Haenszel)檢驗表明，這些因素并不影響房顫兩組間發病率的差異(表3)。

表2 感染標志物與3個月內房顫發病對照

表3 感染生物標記物及1年內房顫發病率

注：對照組PCT均低于最低測量值，以<0.05 ng/ml表示；CAP組為非正態分布，以(中位數，四分位間距)表示。帶入年齡、心力衰竭、β受體阻斷藥、LVEF%這些對研究結果趨勢可能有影響的因素做協變量，CMH(Cochran's Mantel-Haenszel)檢驗表明，這些因素并不影響房顫兩組間發病率的差異

3 討 論

Aviles等[6]最早發現CRP升高能增加房顫風險31%。Framingham Heart Study證實了CRP和房顫發生有相關性[7]。東亞人發生房顫者初始CRP水平比未發生房顫者高1.68倍[8]。在陣發性房顫首次發病前CRP已經開始升高，提示房顫是炎性反應的結果而非病因[9]。房顫患者炎性標志物在外周血的濃度與心房血的濃度接近[10]，提示誘發房顫的炎性反應并非心臟局部炎性反應。TLR2(Toll-like receptorz, Toll樣受體)在感染患者外周血單核細胞中表達水平上調，可以區別非感染性炎性反應。房顫患者TLR2表達上調[11]，提示感染是房顫發病的誘因。在排除了二尖瓣狹窄及甲狀腺功能亢進等患者后，超聲檢查顯示兩組間左房內徑差異無統計學意義。然而，即使基線資料中對照組冠心病、高血壓比例高于感染組，鈣離子拮抗藥及ARB/ACEI類藥物使用比例低于感染組，非感染組房顫發病率卻低于感染組，考慮年齡、心力衰竭、β受體阻斷藥、LVEF%這些可能對研究結果趨勢不利的影響因素，經CMH檢驗，兩組間房顫發病率的差異并未改變。提示感染是增加房顫發病的重要誘因。兩組房顫類型比較差異并無統計學意義，但對照組未出現持續性房顫或許提示感染對持續性房顫發病率的影響趨勢。

PCT、CRP、白細胞計數是臨床常用感染炎性標記物。CRP比白細胞計數有更高的房顫相關性和房顫預測價值[12]，但CRP不能區分感染性炎性反應與非感染性炎性反應，對膿毒血癥的診斷準確性、敏感性和特異性都不如PCT[13]。CAP是老年人常見感染，PCT升高水平與CAP患者感染嚴重程度相關[14]，PCT作為感染特異性更高的炎性標記物預測房顫有望對CAP感染患者臨床預后判斷提供參考。雖然本研究并未篩選患者性別，但所有入組患者均為男性。考慮到房顫發病率男性高于女性[1]，因此在老年男性中的對照研究避免了性別導致的結果偏倚。

NT-proBNP和房顫發生的相關性已被證實[4]，即使在左室射血分數下降的心力衰竭患者中，房顫患者仍然比非房顫患者有更高的NT-proBNP水平[15]。在膿毒血癥和心力衰竭患者對比研究中，NT-proBNP水平變化與CRP、粒細胞計數的變化相關[5]，而且被用于CAP患者短期病死率預測[16]。雖然將入組患者肌酐水平控制在2.0 mg/dl以內，但老年人腎臟肌酐清除率已不能完全通過血清肌酐水平反映。同時，健康老年人NT-proBNP也可能升高，急性心力衰竭發作時NT-proBNP可能達到數千pg/ml。有研究對心動過速和膿毒血癥患者ROC曲線分析將NT-pro BNP陽性值界定為膿毒血癥患者353 pg/ml，心動過速患者992 pg/ml[17]。本研究中較低的NT-pro BNP陽性值(400 pg/ml)可能導致陽性預測值下降。如果將NT-proBNP陽性界定值升高(如，>1000 pg/ml)，當NT-proBNP陽性時患者可能已經心力衰竭。這時NT-pro BNP升高帶來的更高的房顫發病率不僅與感染和炎性反應有關，還可能和心力衰竭本身有關[3]。從這個角度上考慮，NT-proBNP或許并不是老年感染患者中預測房顫發病的最佳生物標志物。

對比NT-pro BNP，CRP、PCT在CAP組的初診值和最高觀測值均高于對照組。無論初診值或最高觀測值，PCT陽性預測能力均最高，而CRP最高觀測值的陰性預測能力最高。PCT陽性時通常CRP也是陽性，而且感染程度相對較重；CRP陽性時PCT可能仍然陰性或輕微升高，此時感染可能較輕或就診時發病時間尚較短，在感染早期如果得到合理救治可避免感染進一步加重、減輕炎性反應。如果住院期間患者CRP持續陰性，提示感染可能性小。從這個角度上說，CRP、PCT實質上是通過對是否感染及感染嚴重程度的評估預測CAP患者房顫發病率。

綜上所述，在老年人CAP感染患者門(急)診就診時或住院早期，PCT不失為預測房顫發病率的生物標志物中一個較好的選擇，病程中CRP持續陰性預示著更低的房顫發病率。