合并脂肪肝對(duì)慢性乙型肝炎患者抗病毒治療后病毒學(xué)應(yīng)答的影響

武麗萍 李鴻彬 許曉東

有研究指出慢性乙型肝炎(CHB)患者并發(fā)脂肪肝可能與宿主代謝存在關(guān)聯(lián)，但具體機(jī)制尚未完全明確，未來(lái)需進(jìn)一步證實(shí)[1-2]。臨床研究發(fā)現(xiàn),CHB患者一旦合并脂肪肝，即便經(jīng)抗病毒治療，病毒學(xué)應(yīng)答仍然欠佳[3]。但另有研究認(rèn)為抗病毒療效與脂肪肝的發(fā)生無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，其主要與病毒載量相關(guān)[4]。由此可見(jiàn)，醫(yī)學(xué)研究中對(duì)CHB并脂肪肝患者抗病毒治療療效的認(rèn)知存在爭(zhēng)議。本次研究著重分析CHB并脂肪肝患者抗病毒治療后病毒學(xué)應(yīng)答的影響，便于進(jìn)一步了解患者病情，采取措施改善預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取河南省直第三人民醫(yī)院與鄭州市第十五人民醫(yī)院消化內(nèi)科2013年1月—2018年1月收治的CHB患者2 000例，根據(jù)患者是否合并脂肪肝，分成脂肪肝組(n=1 714)、CHB組(n=286)。脂肪肝組男性981例，女性733例，年齡24～79歲，平均(43.75±14.75)歲；體質(zhì)指數(shù)(18～25)kg/m2，平均(22.14±1.27)kg/m2；炎癥分級(jí)：G1期312例、G2期458例、G3期944例。CHB組男性159例，女性127例，年齡22～80歲，平均(44.18±13.87)歲；體質(zhì)指數(shù)(18～26)kg/m2，平均(22.28±1.31)kg/m2；炎癥分級(jí)：G1期51例、G2期74例、G3期161例。研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)通過(guò)，兩組基線資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(一)納入標(biāo)準(zhǔn) ①脂肪肝符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]中的標(biāo)準(zhǔn)，CHB符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[6]中的標(biāo)準(zhǔn)；②既往無(wú)飲酒史；③入院前3個(gè)月內(nèi)無(wú)抗病毒治療史；④HBsAg呈陽(yáng)性，且持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月；⑤病例資料齊全；⑥知情同意。

(二)排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他類(lèi)型的肝炎；②腎、腦、肺等臟器病變；③因酒精、藥物所致肝病；④長(zhǎng)期使用激素；⑤惡性腫瘤；⑥自身免疫性疾病。

三、抗病毒治療 恩替卡韋(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20100019，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)：口服，0.5 mg/次，1次/d；阿德福韋酯(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20080032，齊魯制藥有限公司)：口服，10 mg/次，1次/d。治療48周，在療程滿后入院復(fù)查。

四、觀察指標(biāo) ①血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)：分別在治療前、療程滿后各測(cè)1次，采集3 mL空腹靜脈血，離心20 min(3 000 r/min)，分離血清，利用全自動(dòng)生化分析儀(BS-490 邁瑞)測(cè)定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平。②抗病毒應(yīng)答評(píng)價(jià)：參考《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[6]進(jìn)行評(píng)估，在療程滿后，HBV DNA低于105拷貝/mL，血清HBeAg消失，則提示病毒學(xué)應(yīng)答。分別于12、24、36、48周觀察病毒學(xué)應(yīng)答情況。③以患者療程滿后是否出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答為因變量，以性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、炎癥分級(jí)、ALT(治療前)、Alb(治療前)、TBil(治療前)、AST(治療前)、有無(wú)脂肪肝為自變量，利用logistic回歸模型分析患者無(wú)病毒學(xué)應(yīng)答的危險(xiǎn)因素。

結(jié) 果

一、兩組治療前、后血清學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組間各指標(biāo)比較無(wú)差異(P>0.05)，治療后，兩組ALT、TBil、AST低于治療前，Alb高于治療前，但脂肪肝組ALT、TBil、AST仍高于CHB組，Alb低于CHB組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

二、兩組病毒學(xué)應(yīng)答比較

在治療前，兩組各時(shí)點(diǎn)病毒學(xué)應(yīng)答比較無(wú)顯著差異(P>0.05)，脂肪肝組治療36周、48周的病毒學(xué)應(yīng)答率顯著低于CHB組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

三、患者無(wú)病毒學(xué)應(yīng)答的多因素分析將性別、年齡等變量納入logistic回歸模型，并進(jìn)行量化賦值。以療程滿后是否出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答為因變量，各指標(biāo)作為自變量，logistic回歸分析結(jié)果提示脂肪肝、ALT≥174 U/L、Alb<30 g/L、TBil≥91 μmol/L、AST≥175 U/L是無(wú)病毒學(xué)應(yīng)答的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表1 兩組治療前、后血清學(xué)指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組病毒學(xué)應(yīng)答比較[n(%)]

表3 患者無(wú)病毒學(xué)應(yīng)答的多因素分析

討 論

本研究針對(duì)所有患者給予抗病毒治療，結(jié)果提示經(jīng)治療后，患者的血清ALT、Alb、TBil、AST水平較治療前均改善。目前，臨床針對(duì)CHB患者主要采用抗病毒治療，目的在于對(duì)HBV復(fù)制進(jìn)行抑制，預(yù)防傳染，減輕肝臟病變，延緩并發(fā)癥(如肝衰竭、肝硬化等)發(fā)生。在本研究中，患者治療后血清ALT、TBil、AST下調(diào)，血清Alb上調(diào)提示肝功能改善，表明采用恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯的效果較理想。而合并脂肪肝的患者經(jīng)治療后，血清ALT、TBil、AST仍高于CHB患者，且血清Alb低于CHB患者，提示脂肪肝會(huì)影響抗病毒療效。研究表明西方國(guó)家脂肪肝發(fā)病率約20%～33%，我國(guó)發(fā)達(dá)城市脂肪肝發(fā)病率約為15%，其發(fā)病與生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)等密切相關(guān)[7]。既往有研究認(rèn)為若肝內(nèi)存在大量脂肪沉積，則會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞形態(tài)扭曲，致使肝細(xì)胞膜與藥物接觸面積縮小，從而影響療效[8]，這為本研究結(jié)論提供了理論支持。

筆者通過(guò)分析兩組患者治療12、24、36、48周的病毒學(xué)應(yīng)答情況，發(fā)現(xiàn)在治療12、24周后，組間病毒學(xué)應(yīng)答率未見(jiàn)顯著差異。但在治療36、48周后，合并脂肪肝患者的病毒學(xué)應(yīng)答率低于單純CHB患者。研究表明病毒學(xué)應(yīng)答與肝細(xì)胞免疫能力密切相關(guān)[9]。因此，筆者推測(cè)CHB患者合并脂肪肝后，可能導(dǎo)致其肝功能免疫能力低下，從而影響抗病毒療效。另有研究提示胞漿中HBcAg可將細(xì)胞免疫效應(yīng)激活，促使受感染肝細(xì)胞被破壞[10]。基于此，筆者認(rèn)為在抗原表達(dá)未出現(xiàn)差異的情況下，脂肪肝可導(dǎo)致肝組織內(nèi)HBcAg表達(dá)下調(diào)，繼而致細(xì)胞免疫效應(yīng)被激活的能力削弱，導(dǎo)致抗病毒療效受到干擾。

本研究證實(shí)脂肪肝的發(fā)生會(huì)降低CHB患者抗病毒療效，而且經(jīng)logistic回歸性分析證實(shí)其為無(wú)病毒學(xué)應(yīng)答的影響因素，這也是此次研究創(chuàng)新之處。為了改善這類(lèi)患者病情，臨床需加強(qiáng)針對(duì)性處理，不僅要給予抗病毒干預(yù)，而且需改善代謝紊亂，指導(dǎo)減重，減輕肝臟損害。由于脂肪肝對(duì)患者抗病毒療效的影響較大，臨床可通過(guò)加強(qiáng)對(duì)脂肪肝的治療，提高應(yīng)答率。

綜上，脂肪肝會(huì)降低CHB患者的治療效果，使病毒學(xué)應(yīng)答下調(diào)。因此，在未來(lái)的治療中，醫(yī)師不僅要重視抗病毒治療，而且需糾正脂肪肝癥狀。本研究也有不足，如干預(yù)療程短，且尚未對(duì)脂肪肝嚴(yán)重度予以分級(jí)，筆者未來(lái)將延長(zhǎng)療程，分析脂肪肝嚴(yán)重度對(duì)抗病毒療效的影響。