自身免疫性肝病患者合并非酒精性脂肪性肝病的臨床及病理特征

曹俊英 盧君瑤 白玉盤 袁小凌 包玉潔 許潔

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種發病率和死亡率高的疾病之一[1]。鑒于NAFLD發病率的不斷上升，可能會疊加于其他慢性肝病之上，如自身免疫性肝炎和重疊綜合征[2]，報道稱這種疊加在全球發病率達1.8%～3.6%[3]。本文回顧性觀察了經臨床和病理確診的 AIH以及AIH重疊PBC共67例患者的肝組織切片，就合并肝脂肪變性患者的臨床及病理特點進行探討。

資料與方法

一、資料

2006年至2018年就診于上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院感染科，確診為AIH以及AIH重疊PBC的患者。排除其他慢性肝病(病毒性肝炎，女性飲酒>20 g/d，男性飲酒>30 g/d)，肝脂肪變性依據肝組織學。最終67例受試者的臨床及病理學數據被用于分析?；痉植既缦拢耗行?2例，女性55例，年齡30～78歲，平均年齡54.22歲。合并肝脂肪變性患者14例(13例AIH，1例AIH重疊PBC)，不伴肝脂肪變性的患者53例(34例AIH，19例AIH重疊PBC)。

二、方法

收集全部病例的肝臟穿刺報告，記錄每例患者的性別、年齡、住院號、穿刺日期，并以此追溯患者肝穿前1周的生化結果(谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、γ-谷氨酰轉肽酶、堿性磷酸酶、甘油三酯)。肝組織脂肪變性程度以光鏡下每單位面積脂肪變性細胞所占比例劃分為4個級別：<5%；5%～33%；33%～66%；>66%。肝組織脂肪變性類型分小泡性及大泡性。提示自身免疫性肝炎的特征包括明顯的界面性性肝炎，門脈及門脈周圍區域有中度至重度淋巴漿細胞浸潤，明顯的橋接性壞死或融合性壞死伴嚴重的淋巴漿細胞炎性改變。肝臟組織病理學檢查以明確存在小葉炎癥、氣球樣變、門脈纖維化、界面性肝炎、漿細胞浸潤和膽管損傷。排除單純PBC及原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)。

三、統計學分析

數據均輸入電腦，用 SPSS 21軟件計算均值、標準差，并進行t檢驗，多組間均數比較采用方差分析(ANOVA)，多個樣本率的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、肝脂肪變性的程度與類型的關系

14例肝組織并發脂肪變性，發生率為20.9 %(14/67)；其中輕、中、重度分別為 7、4及 3例,構成比分別為50%、28.6%及21.4%。肝脂肪變性小泡性、大泡性分別為 10及4例，構成比分別為71.4% 及28.6%。肝脂肪變性程度愈輕，小泡性脂肪變愈明顯。

二、肝脂肪變性與肝組織病變程度的關系

肝脂肪變性與肝組織炎癥壞死分級的關系：Knodell HAI計分分別為2.86±0.363、2.79±0.532，無顯著差異(F=3.448,P>0.05)；見表1。

肝脂肪變性與纖維化分期的關系：Knodell HAI計分分別為2.86±1.027、2.36±0.922，無顯著差異(F=0.689,P>0.05)。見表1。

三、肝脂肪變性與年齡、性別的關系

無肝脂肪變性患者發病年齡：(54.11±9.98)歲，女性占比為88.7%；有肝脂肪變性患者發病年齡：(54.64±13.72)歲，女性占比為57.1%；兩者均有顯著差異(P<0.05)。見表1。

四、肝脂肪變性與肝酶水平的關系

無肝脂肪變性者谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、γ-谷氨酰轉肽酶、堿性磷酸酶水平分別是：(434.89±420.557)、(307.17±289.23)、(290.77±320.35)、(284.17±282.00) U/L；有肝脂肪變性者谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、γ-谷氨酰轉肽酶、堿性磷酸酶水平分別是(622.29±508.48)、(427.50±374.30)、(210.50±128.57)、(138.50±65.99) U/L；其中堿性磷酸酶水平有統計學意義(P<0.05)。(表1)

五、肝脂肪變性與甘油三酯水平的關系

無肝脂肪變性者甘油三酯：2.32±1.18 mmol/L；有肝脂肪變性者甘油三酯：2.51±1.57 mmol/L。兩者無統計學意義(見表1)。

表1 AIH及AIH重疊PBC患者合并NAFLD與 不合并NAFLD的臨床病理特征比較

討 論

本研究發現，合并有非酒精性脂肪肝的AIH及重疊綜合征的患者與不伴有非酒精性脂肪肝者相比，女性所占比例較低，年齡較大。診斷年齡較大可由幾個因素來解釋：首先，對于非酒精性脂肪肝的女性患者，診斷AIH比較困難，因為一些非酒精性脂肪肝患者的抗核抗體呈陽性，而這些女性患者往往滿足AIH的診斷標準[4]。此外，AIH和NAFLD在女性中的分布均為單峰，此單峰出現在她們六十幾歲時[5-6]，AIH的診斷可能延遲，因為醫生將AIH合并NAFLD的患者視為只有NAFLD。其次，NAFLD可通過生活方式或激素變化在AIH發病后發生。抗核抗體陽性的NAFLD患者年齡較大，且以女性為主[2,7]。這些因素可能支持上述AIH合并NAFLD的患者較不合并NAFLD的患者較低的女性比例、較大的年齡的觀察結果。

肝脂肪變性作為共同致病因子可以對受其他疾病影響的肝臟產生影響。在本研究中，兩組患者的肝酶(谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶/γ-谷氨酰轉肽酶)水平無明顯差異，僅堿性磷酸酶在AIH合并NAFLD組中顯示較低水平。在肝病理學方面，兩組并未發現顯著的炎癥活動度和纖維化程度差異。NAFLD中的輕度肝脂肪變性患者，脂肪變的類型以小泡性為主；隨脂肪變性程度的加重，大泡性脂肪變明顯增強。然而，肝組織脂肪變性與肝組織炎癥活動度及纖維化進程并無明顯相關關系。NAFLD患者沒有具有足夠特異性的癥狀及體征，尚且缺乏替代性的血清標志物，本研究的兩組間甘油三酯水平也未顯示明顯差異，由于本研究病例數不夠多，目前尚不清楚這一觀察結果是否反映了AIH合并NAFLD性質，或許僅僅是診斷時的階段表現，由于無法根據生化指標判定是否需要干預，肝臟活檢可以幫助確診。值得注意的是在治療AIH合并NAFLD患者的過程中，類固醇可以改善AIH相關炎癥，卻可能會同時惡化脂肪變性，所以決定是否啟動皮質類固醇治療非常重要，如何平衡及監測也是下一步要研究的內容。報道顯示[6]，抗核抗體高滴度的人群如果合并NAFLD，疾病進展的風險將升高，所以建議對這類人群進行肝組織活檢以做出最后診斷和決定是否開始類固醇治療。

本研究為單中心的回顧性研究，缺少體質指數、腰圍等信息，病例數較少，僅僅是對于AIH及AIH重疊PBC的病人肝組織脂肪變性的回顧性調查。我國NAFLD發病率快速上升的同時，由于檢測水平和認識的提高，自身免疫性肝病人數也不斷增加。而在AIH的治療中需要涉及激素問題，激素的應用可能會惡化脂肪變性。目前關于這方面研究較少，對于藥物的治療也有爭議，我們的研究僅僅是初步地分析了部分AIH合并NAFLD患者的臨床及病理特征，仍然需要進一步開展更有意義的研究,希望將來可以收集更多的病例進行研究使病人獲益。