早發及晚發型妊娠期肝內膽汁淤積癥患者圍生兒結局觀察

李亞男 韋娟冰

妊娠期肝內膽汁淤積癥屬常見妊娠期并發癥，與遺傳易感性、性激素水平、環境等有關，臨床多表現為黃疸、皮膚瘙癢等[1]。有資料顯示，妊娠期肝內膽汁淤積癥圍生兒病死率高達22.5%，早產率約占24.0%[2]。近年來國外有報道提出了早發型妊娠期肝內膽汁淤積癥的概念，認為這類孕婦伴胎兒窘迫、死胎、早產等情況，往往預后不良[3]。

資料與方法

一、 病例來源和診斷排除標準

2016年12月至2018年12月北京中西醫結合醫院收治的妊娠期肝內膽汁淤積癥患者170例，其中早發型(<28孕周)68例和晚發型(≥28孕周)102例。納入標準：①與《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)》[4]中診斷標準相符；②初次發病，年齡>18歲，單胎妊娠；③知情同意。排除標準：①雙胎妊娠；②伴嚴重心、腦、循環等原發病；③合并精神疾病史，或孕早期存在保胎、先兆流產等病史；④伴子疒間前期重度、妊娠期糖尿病等嚴重產科并發癥；⑤妊娠期腎臟疾病、肝膽疾病所致黃疸者；⑥合并自身免疫性肝病、皮炎、感染性疾病等。

二、方法

統計兩組患者臨床資料，包括輕、重度妊娠期肝內膽汁淤積癥發生率及分娩孕周、新生兒體質量、Apgar評分、產后出血量、圍產兒結局，記錄臨床生化指標。妊娠期肝內膽汁淤積癥病情判定標準[4]：①輕度為臨床多表現為皮膚瘙癢，其他癥狀并不明顯；血清總膽汁酸10～39 μmol/L，甘膽酸1.75～43.00 μmol/L，總膽紅素<21 μmol/L，直接膽紅素<6 μmol/L，丙氨酸轉移酶、天冬氨酸轉移酶均低于200 U/L；②重度為臨床多表現為皮膚瘙癢，存在其他癥狀；總膽汁酸≥40 μmol/L，甘膽酸≥43.00 μmol/L，總膽紅素≥21 μmol/L，直接膽紅素≥6 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸轉移酶均≥200 U/L；<34孕周時出現妊娠期肝內膽汁淤積癥，伴妊娠期高血壓疾病、多胎妊娠。圍產兒結局及產后出血判斷標準參照《諸福棠實用兒科學(第7版)》[5]。

三、臨床生化指標檢測

全自動生化分析儀(日本東芝公司，TBA-40FR型)測定丙氨酸轉移酶、膽紅素、天冬氨酸轉移酶、堿性磷酸酶、甘膽酸、總膽汁酸；取血1 h內，葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖，并經EDTA-K2抗凝，利用糖化血紅蛋白分析儀(日本ARKRAY公司，HA-8160型)高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白；酶法檢測總膽固醇、三酰甘油，試劑盒均購自柏定生物工程(北京)有限公司。

四、 統計學方法

結 果

一、早發型和晚發型妊娠期肝內膽汁淤積癥患者臨床資料比較

早發型組輕、重度妊娠期肝內膽汁淤積癥發生率分別為52.94%(36/68)、47.06%(32/68)，晚發型組分別為84.31%(86/102)，15.69%(16/102)，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組一般資料比較見表1。

二、 兩組臨床生化指標比較

早發型組血清總膽汁酸、甘膽酸、總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖顯著高于晚發型組(P<0.05)，丙氨酸轉移酶、天冬氨酸轉移酶、堿性磷酸酶顯著低于晚發型組(P<0.05)，糖化血紅蛋白兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

三、 兩組臨床分娩指標比較

早發型組分娩孕周顯著短于晚發型組(P<0.05)，新生兒體質量顯著低于晚發型組(P<0.05)，Apgar評分顯著高于晚發型組(P<0.05)，產后出血量兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

四、兩組圍生兒結局比較

早發型組剖宮產、新生兒窒息、羊水Ⅱ度以上糞染、早產發生率均顯著高于晚發型組(P<0.05)，胎兒宮內窘迫、胎兒宮內死亡發生率兩組比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表4。

表1 早發型和晚發型患者一般資料比較

表2 兩組臨床生化指標比較(±s)

表3 兩組臨床分娩指標比較(±s)

表4 兩組圍生兒結局比較[例(%)]

討 論

目前臨床已證實，總膽汁酸、甘膽酸、堿性磷酸酶等指標對妊娠期肝內膽汁淤積癥的診斷均有重要意義，其中丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸轉移酶升高均能有效反映肝細胞損傷，而丙氨酸氨基轉移酶反映急性肝細胞損傷最敏感。本研究發現，早發型組丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸轉移酶、堿性磷酸酶顯著低于晚發型組，可能與妊娠晚期雌激素水平過高，加重肝臟負擔，而膽汁酸進一步加重肝細胞損傷有關。也有報道稱早發型妊娠期肝內膽汁淤積癥患者丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸轉移酶較晚發型患者并無明顯區別，病理變化主要表現為高濃度膽汁酸淤積，肝細胞損害次之，而肝酶與膽紅素、膽汁酸變化并未同步；與丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸轉移酶相比，總膽紅素、總膽汁酸與病情嚴重程度、發病時間的關系更為緊密[6]。

本研究發現，早發型組血清總膽汁酸、甘膽酸顯著高于晚發型組，證實膽汁酸可作為早發型妊娠期肝內膽汁淤積癥診斷及病情監測的可靠指標。早發型組總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖顯著高于晚發型組，證實早發型患者較晚發型患者更易發生糖脂代謝異常，這與周曉艷等[7]報道一致。究其根源，多表現在兩個方面：第一，妊娠早期，患者體內拮抗胰島素樣物質呈上升趨勢，其對胰島素的敏感性下降，容易出現胰島素抵抗，而血糖升高會增加胰島素需求，使胰腺細胞分泌大量胰島素，但分泌量難以滿足血糖升高水平，且膽汁酸難以進入肝腸循環起效應，故易出現糖代謝異常反應；第二，膽汁酸升高刺激前列腺素釋放，引起內皮細胞功能紊亂，誘發脂質代謝障礙；而基于雌激素影響下，會引起血脂水平升高，再加上膽酸水平過高，導致細胞膜被破壞，肝細胞出現損傷，會加重脂代謝異常。

本研究發現，早發型組重度妊娠期肝內膽汁淤積癥發生率較晚發型組高，證實早發型患者發病時病情較晚發型重，故產前檢查發現早發型妊娠期肝內膽汁淤積癥后應及時住院治療，密切監測病情。另外，早發型組分娩孕周明顯短于晚發型組，Apgar評分明顯高于早發型組，這與Li等[8]報道一致。而早發型組新生兒體質量明顯低于晚發型組，可能與孕周、胎兒宮內生長受限、早產等因素有關。同時，本研究中發現，早發型組剖宮產、新生兒窒息、羊水Ⅱ度以上污染、早產發生率均明顯高于晚發型組，證實與晚發型患者相比，早發型患者圍生兒結局更差，與Günaydin等[9]研究結論相似。

目前早發型妊娠期肝內膽汁淤積癥患者發生不良圍生兒結局的機制尚無確切定論，而本文中，兩組胎兒宮內窘迫發生率并無明顯差別，可能存在兩方面的影響因素：一是臨床資料完整性受到一定影響，以羊水糞染為胎兒宮內窘迫的唯一診斷依據，可能導致結論存在一定偏倚；二是所選取病例一經診斷均接受有效治療，尤其是早發型患者，臨床醫生更為重視，其病情獲得有效控制，促使兩組胎兒宮內窘迫發生率并無顯著區別。

綜上，早發型妊娠期肝內膽汁淤積癥患者病情較晚發型患者重，更易出現肝功能損傷及糖脂代謝異常，血清總膽汁酸、甘膽酸升高明顯，會影響圍產兒結局，臨床應引起足夠重視。但本文由于樣本量偏小，結果可能存在一定偏倚，有待今后深入調查研究。