血清白細胞介素-33與系統性紅斑狼瘡肝損傷的相關性

鐘玉釵 陳占玲 莫偉平 張拔山 胡可丁

系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)屬自身免疫性疾病，近幾年發病率呈逐年增長趨勢，男女比為1∶8或1∶9；肝損傷的發生率高達23%～55%，這可能與疾病本身、藥物、病毒性肝炎活動等因素有關[1]。有資料顯示，T、B淋巴細胞均參與SLE發病，尤其是白介素33(Interleukin-33，IL-33)在SLE中呈異常高表達，可調節Th2型免疫應答，干擾免疫細胞，誘導促炎細胞因子形成，在SLE免疫病理損傷中意義重大[2]。本文以213例SLE患者為對象，探討IL-33與SLE患者合并肝損傷的相關性，報道如下。

資料與方法

一、 病例來源和診斷排除標準

2016年11月至2018年11月東莞市人民醫院收治的SLE患者213例，男26例，女187例，年齡18～85歲，平均年齡(45.4±10.2)歲。本研究獲醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：①診斷符合《系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南》[3]標準；②年齡>18歲，初發者；③患者知情同意。排除標準：①伴肌炎、溶血性貧血、心肌病變等；②合并病毒性肝炎、膽石癥、脂肪肝、心衰、肝淤血、惡性腫瘤；③伴其他可能誘發肝損害的結締組織病；④妊娠期或哺乳期婦女。

二、方法

收集患者一般資料，統計性別、年齡、病因、吸煙史、飲酒史、既往史(近期藥物服用史、藥物過敏史)、臨床表現(有無感染、雷諾現象、神經精神損害、腎臟損害、血液系統損害、胃腸道損害)、病情活動等。實驗室檢查包括炎癥指標：血清IL-33、紅細胞沉降率；自身抗體指標：抗ds-DNA抗體、抗SSB抗體、抗JO-1抗體、抗U1-nRNP抗體、抗PM-scl抗體、抗SSA抗體、抗重組RO-52抗體、抗增殖細胞核抗原抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗線粒體抗體、抗著絲點抗體、抗組蛋白抗體、抗核小體抗體；體液免疫指標：免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白G、補體C3、補體C4。①病情活動性按SLE疾病活動指數(Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000，SLEDAI-2000)評分[4]，評估患者疾病活動程度，得分<5分時屬穩定SLE，≥5分屬活動期；②IL-33檢測，采用酶聯免疫檢測儀(美國Thermo公司，MULTISKAN ASCENT型)及配套試劑，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗；③采用MICROsed-System型全自動血沉儀(意大利 Vital公司)及其配套試劑，檢測血細胞沉降率；免疫透射比濁法測定免疫球蛋白A、M、G及補體C3、C4；采用亞輝龍公司生產的iFlash 3 000全自動化學發光免疫分析儀，定量檢測抗ds-DNA抗體，其中抗線粒體抗體、抗著絲點抗體、抗組蛋白抗體采用酶免法，抗核小體抗體采用間接免疫熒光，其余指標采用線性免疫印記法進行測定。

三、觀察指標

分析SLE患者肝損傷發生情況及其獨立影響因素。肝損傷判定標準[4]：病程中伴黃疸，或出現肝功能異常(以下指標至少存在兩項：總膽紅素>25.6 μmol/L，天冬氨酸轉氨酶>40 U/L，丙氨酸轉氨酶>40 U/L，乳酸脫氫酶>300 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶>50 U/L，堿性磷酸酶>120 U/L，血清白蛋白與球蛋白比值倒置)，或肝臟形態存在異常(B超提示肝臟增大至肋下≥2.0 cm，肝內回聲不均勻，存在結構異常)。按照SLE患者肝損傷發生情況，將其分為無肝損傷組和肝損傷組。

四、統計學方法

結 果

一、無肝損傷組與肝損傷組基線資料比較

213例SLE患者中，有42例出現肝損傷，171例無肝損傷。無肝損傷組病程≤3個月、感染、神經精神系統損害、血液系統損害所占比例以及抗U1-nRNP抗體陽性率、紅細胞沉降率、SLEDAI評分、免疫球蛋白G、血清IL-33顯著低于肝損傷組(均P<0.05)，其他基線資料兩組比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

二、血清IL-33對SLE患者合并肝損傷的預測價值分析

經ROC曲線處理，結果顯示血清IL-33對SLE患者合并肝損傷有一定預測價值，曲線下面積為0.816(標準誤0.029，P<0.001，95%CI=0.760～0.872)，預測患者肝損傷的最佳截斷值為939.475 pg/mL，敏感度為0.760，特異度為0.810。

三、SLE合并肝損傷多因素logistic回歸分析

以SLE合并肝損傷為因變量，以上述存在差異的單因素為自變量，納入logistic回歸分析模型，結果顯示，病程≤3個月、神經精神系統損害、血液系統損害、抗UI-nRNP抗體陽性、血清IL-33是SLE患者合并肝損傷的獨立影響因素，見表2。

表1 無肝損傷組與肝損傷組基線資料比較

表2 SLE患者合并肝損傷的多因素logistic回歸分析

討 論

SLE屬風濕性疾病，全身器官及組織均可能被累及，其中肝臟為關鍵靶向器官，是常累及的臟器之一。國外研究顯示，SLE患者肝功能異常發生率占25%～50%，國內報道SLE患者肝損傷占6.1%～28.7%[5]。樊丹冰等[6]通過對422例SLE患者進行系統分析，發現合并肝損害率約為19.90%，與本文報道的19.72%相接近。SLE肝損傷多表現為肝功能異常、腹痛腹脹、肝脾腫大、皮膚瘙癢、黃疸等，多數臨床癥狀及體征并不顯著。SLE肝臟損害常發生于疾病活動期。本研究發現，SLEDAI評分越高，肝損傷發生率越高，且病程≤3個月為SLE患者肝損傷的獨立危險因素，證實肝損害多于病程早期出現。

國外關于SLE肝損傷的研究報道較多，已證實抗核糖體P蛋白抗體是狼瘡神經精神系統損害的標志性抗體，其診斷狼瘡神經精神損害特異度達99.3%，提示其與狼瘡性肝損害相關。本研究發現，狼瘡神經精神系統損害與肝損傷有關，但兩組抗核糖體P蛋白抗體陽性無顯著差異，可能與樣本量偏小等因素有關。Lim等[7]發現，無肝炎者與狼瘡性肝炎者抗UI-nRNP抗體陽性、血液系統損害存在明顯差異，提示SLE肝損傷可能與抗UI-nRNP抗體陽性、血液系統損害相關，與本研究結論相似。抗UI-nRNP抗體可穿過活細胞細胞膜，結合胞質內或胞核內受體，改變細胞功能，故推測其可能參與SLE肝損傷的致病過程。

本研究結果顯示，血清IL-33對SLE肝損傷有一定預測價值，敏感度為76%，特異度為81%，屬SLE患者合并肝損傷的獨立影響因素。IL-33屬IL-1家族新成員，人類該基因處于9號染色體上，在人及鼠多種組織器官和細胞中表達廣泛，在樹突狀細胞、成纖維細胞、巨噬細胞、脂肪細胞中均能發現 IL-33表達。近年來，臨床已證實IL-33可加重由肥大細胞及Th2介導的炎癥性病理損傷，引起Th2型免疫應答，幫助機體抵抗寄生蟲感染，并防治心血管疾??；同時，可調節Th17型、Th1型免疫應答途徑?？梢姡谌梭w多種組織中IL-33表達廣泛，可作用于多種靶細胞，對多類免疫應答進行調節，具有廣泛的生物學作用。吳立波等[8]研究發現，SLE患者血清IL-33水平顯著高于健康者，且血清IL-33與SLEDAI評分呈正相關，與補體C4呈負相關，提示IL-33可能參與SLE發病，在一定程度上能反映SLE病情；而SLEDAI評分、抗UI-nRNP抗體可能與狼瘡性肝損害相關。姜紹文等[9]發現，血清IL-33及其受體ST2參與急性肝功能衰竭病理過程，提示血清IL-33與肝損傷具有相關性。而本文中，肝損傷組血清IL-33水平明顯高于無肝損傷組，且多因素logistic回歸分析顯示其是SLE肝損傷的獨立影響因素，證實血清IL-33與SLE肝損傷存在明顯相關性?？赡苎錓L-33與相關膜受體具有協同作用，對輔助性T細胞相關酶聯免疫反應發揮著重要作用，促使絲裂原活蛋白激酶信號通路被激活，誘導并加重肝損傷。

綜上，血清IL-33參與SLE發病過程，對SLE肝損傷具有一定預測價值，臨床上應引起足夠重視。但由于本文樣本量偏小，可能存在抽樣誤差；此外，本研究未探討血清IL-33與門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶等肝功能指標之間的相關性，其與SLE肝損傷之間的相關性尚需深入調查研究。