β-淀粉樣蛋白1-42與頸部動脈粥樣硬化及輕度認知障礙的相關性研究

張樂國 ，朱翠敏 ，吳強 ，張俊玲 ，王馥梅

1.滄州市中心醫院神經內科，河北滄州 061001；2.滄州市中心醫院兒內科，河北滄州 061001

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是缺血性腦卒中的主要病理基礎，其發病機制有多種學說，其中以在損傷反應學說的基礎上出現炎癥反應被廣泛接受。β-淀粉樣蛋白 （amyloid β-protein，Aβ）的沉積誘導血管內皮細胞凋亡，可能與果蠅樣受體 4（Toll-like receptor-4，TLR4）信號通路的激活有關[1-2]?？扇苄缘腁β1-42觸發突觸功能失調，突觸功能異常和丟失被廣泛認為是認知功能下降的細胞機制[3]。該研究通過對該院自2015年5月—2017年12月體檢健康人100例及確診為動脈粥樣硬化患者128人、輕度認知障礙的患者108例進行血漿Aβ1-42的測定，以探討Aβ1-42在不同人群中的表達，研究其與動脈粥樣硬化及輕度認知障礙的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該院治療的符合入選標準的腦血管動脈粥樣硬化患者128例、輕度認知障礙患者108例，及健康體檢的正常例100例。其中男性170例，女性166例。年齡40～75歲，平均（59±8.9）歲。動脈粥樣硬化患者中輕度狹窄者43例，中度狹窄者45例，重度狹窄者40例。輕度認知障礙患者中遺忘型62例，非遺忘型46例。

1.2 入選/排除標準

1.2.1 入選標準①年齡范圍：40～75歲。②經超聲確診有腦血管動脈粥樣硬化的患者。符合2010年中華醫學會神經病學分會癡呆與認知障礙學組寫作組 《中國癡呆與認知障礙診治指南：輕度認知障礙的診斷與治療》的輕度認知障礙的診斷標準的患者。健康體檢的正常人。③所有受試者均進行Aβ1-42化驗。④無嚴重合并癥（如惡性腫瘤，肝硬化，心衰，腎衰）的患者。⑤簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 ①癥狀非常嚴重，病情垂危患者。②伴有嚴重心、肝、腎等合并癥的患者。③伴有惡性腫瘤及嚴重的血液系統疾病的患者。④拒絕簽署知情同意書。

1.3 方法

①血漿Aβ1-42測定 抽取靜脈血5 mL，置于肝素抗凝管搖勻，分離血漿，采用美國Biosource公司生產的Aβ1-42酶聯免疫試劑盒，用全自動酶標儀于450 nm讀取吸光度值，軟件直接讀取樣本濃度。

②該研究采用回顧性分析的原則，將研究對象的Aβ1-42等臨床數據輸入數據庫。并分為動脈粥樣硬化及輕度認知障礙兩個評價組，每組在知情同意下分患者小組和健康小組，統計對比臨床數據的差異性。

1.4 統計方法

使用SPSS 19.0統計學軟件處理數據，計量資料以均數±標準差（±s）表示，分別采用 χ2檢驗、t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

Aβ1-42在動脈粥樣硬化患者中的表達 （164.87±24.13）pg/mL 較正常人（99.94±9.12）pg/mL 增加（P＜0.05），有統計學意義；但在不同程度動脈粥樣硬化中的表達（P＞0.05）無統計學意義。見表1。

表1 動脈粥樣硬化組中不同狹窄程度患者與健康小組的Aβ1-42比較[（±s），pg/mL]

表1 動脈粥樣硬化組中不同狹窄程度患者與健康小組的Aβ1-42比較[（±s），pg/mL]

注：動脈粥樣硬化組與健康組比較，P＜0.05；動脈粥樣硬化不同程度之間比較，P＞0.05。

動脈硬化程度例數 A β 1-4 2正常（健康）輕度中度重度1 0 0 4 3 4 5 4 0 9 9.9 4±9.1 2 1 6 6.0 7±2 5.7 2 1 6 5.6 9±2 2.6 2 1 5 3.0 5±2 6.7 3

Aβ1-42在輕度認知障礙患者中的表達 （247.30±30.09）pg/mL 較正常人（99.94±9.12）pg/mL 增加，差異有統計學意義（P＜0.05）；且在遺忘型輕度認知障礙中的表達較非遺忘型輕度認知障礙的表達更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 輕度認知障礙組中不同類型患者與健康小組的Aβ1-42比較[（±s），pg/mL]

表2 輕度認知障礙組中不同類型患者與健康小組的Aβ1-42比較[（±s），pg/mL]

注：輕度認知障礙組與正常組比較，P＜0.05；輕度認知障礙不同類型之間比較，P＜0.05。

不同類型輕度認知障礙例數 A β 1-4 2正常（健康）遺忘型非遺忘型1 0 0 6 2 4 6 9 9.9 4±9.1 2 2 6 7.3 2±1 7.0 2 2 1 6.8 0±1 4.4 9

3 討論

常態下，機體通過細胞內清除、酶的降解、轉運清除等機制阻止β-淀粉樣蛋白的沉積。Aβ1-42多肽可聚集成多種不同的形態，其中Aβ1-42寡聚體的神經毒性更強[4]，但是，Aβ1-42寡聚體易聚集成纖維，引起氧化應激、神經炎癥等一系列毒性作用，最終引發神經元損傷[5]。

該文中，健康組人群的 Aβ1-42表達為（99.94±9.12）pg/mL，而動脈粥樣硬化組的表達為（164.87±24.13）pg/mL。與健康組相比較，動脈粥樣硬化組中Aβ1-42的表達增加（P＜0.05），說明動脈粥樣硬化與Aβ1-42的過度表達相關。王雅琳等[6]通過對Ⅱ型糖尿病3月齡及6月齡大鼠的腦血管進行研究發現，在3月齡糖尿病組Aβ1-42陽性血管數為（2.440±0.606）pg/mL，較正常組（0.580±0.228）pg/mL 明顯升高（P=0.001）；6月齡糖尿病組Aβ1-42陽性血管數為（4.800±0.837）pg/mL，較正常組（1.800±0.447）pg/mL 明顯升高（P=0.001）。糖尿病大鼠腦內Aβ沉積存在血管壁內沉積和血管周圍沉積兩種病理類型，這兩種類型均可影響血管的粥樣硬化，尤其是Aβ血管壁內沉積更加劇了動脈粥樣硬化的進程，這種發現間接說明動脈粥樣硬化與Aβ1-42具有相關性。

該文將動脈粥樣硬化組分為輕度、中度、重度3種不同的程度，程度的區分取決于頸部血管的內中膜厚度及狹窄程度。輕度動脈粥樣硬化組43例，Aβ1-42表達為（166.07±25.72）pg/mL； 中度動脈粥樣硬化組 45 例，Aβ1-42 表達為（165.69±22.62）pg/mL；重度動脈粥樣硬化組 40例，Aβ1-42 表達為（153.05±26.73）pg/mL；將三種不同硬化程度患者的Aβ1-42的表達進行比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明Aβ1-42不隨著動脈粥樣硬化程度加重而表達增加。

在該文中，將輕度認知障礙 (mild cognitive impairment，MCI)組根據累及的認知域分為遺忘型MCI(amnestic MCI，aMCI)組和非遺忘型 MCI(non-amnestic MCI)組，兩者的區別在于是否存在記憶損害。Aβ在細胞外沉積形成老年斑，在細胞內則使tau蛋白過度磷酸化形成神經纖維纏結[7-8]，從而導致認知障礙。在本文中，輕度認知障礙組中Aβ1-42 的表達為（247.30±30.09）pg/mL，與健康組（99.94±9.12）pg/mL相比較，輕度認知障礙組中Aβ1-42的表達增加（P＜0.05），說明輕度認知障礙與Aβ1-42的過度表達相關。 在遺忘型 MCI組 Aβ1-42表達為（267.32±17.02）pg/mL，而非遺忘型 MCI組 Aβ1-42 表達為（216.80±14.49）pg/mL，兩者之間差異有統計學意義 （P＜0.05），遺忘型MCI中Aβ1-42的表達較非遺忘型MCI顯著升高，說明Aβ1-42的表達越高，遺忘型輕度認知障礙的可能性就越大。

常以腦脊液Aβ1-42、Tau蛋白檢測以及腦淀粉樣蛋白-β-PET來輔助確診認知障礙。Goudey B等[9]通過對血漿Aβ1-42建立模型評估腦脊液Aβ1-42的水平，從而預測發生認知障礙的風險。Nakamura A等[10]研究發現血漿Aβ1-42與淀粉樣蛋白-β-PET負荷和腦脊液中Aβ1-42水平相關，血漿生物標志物在個體水平上預測腦淀粉樣蛋白-β-PET有潛在的臨床效用。本文中以血漿Aβ1-42作為研究對象，證實其與輕度認知障礙存在相關性，也符合以上觀點。Li X等[11]研究發現動脈硬化的嚴重程度與認知障礙呈正相關，Aβ蛋白沉積是關聯兩者的橋梁之一。針對Aβ1-42的靶向藥物治療可有效減少動脈粥樣硬化和認知障礙的發生。Gandbhir O等[12]研究發現Amytrapper體外清除Aβ1-42可能是治療認知障礙中淀粉樣蛋白積累的一種方法，為Aβ1-42的精準治療提供了更為廣闊的前景。

綜上所述，Aβ1-42與動脈粥樣硬化相關，但其不隨著動脈粥樣硬化程度加重而表達增加。Aβ1-42與輕度認知障礙相關，并在遺忘型輕度認知障礙中的表達較非遺忘型更明顯。