左心耳封堵預防心房顫動患者卒中的研究進展

張瑋藝，黃光

心源性卒中的預防一直是國內外研究關注的焦點，心房顫動（atrial fibrillation，AF）是引起心源性卒中的主要原因，近年來，一些隨機對照試驗研究了左心耳封堵（left atrial appendage occlusion，LAAO）與降低AF患者卒中風險的關系，提示LAAO在預防AF患者卒中方面不劣于華法林。這些研究取得了較大進展，同時也引起了一些爭議。本文就目前LAAO與預防AF患者卒中的研究進展進行綜述。

1 左心耳封堵術的價值及方法

圖1 切除后的左心耳及左心耳內血栓[1]

AF是最常見的心律失常，是引起心源性卒中的主要原因。由于心源性卒中的治療效果相對更差，其預防成為國內外研究關注的焦點[1]。AF患者的心房內易產生血栓，90%以上的非瓣膜性心房顫動（nonvavular atrial fibrillation，NVAF）患者的血栓來源于左心耳（圖1）[2-3]。既往AF患者預防卒中的方法主要是抗凝治療，但臨床觀察發現，40%以上的AF患者在發作期間無癥狀，這些AF患者未能接受抗凝治療，卒中風險較高[4-5]。對能夠及時發現的AF患者，由于出血風險或抗凝禁忌證，30%～50%的患者無法啟動長期抗凝治療[6]。而在可以抗凝治療的患者中，只有50%以下的患者能夠堅持長期用藥[7]。此外，仍有部分患者即使規律抗凝治療，由于抗凝藥物血藥濃度的波動，患者仍處于卒中的高危狀態[8-9]。因此，對于那些無法抗凝治療或者除抗凝治療之外還需要進一步降低卒中風險的AF患者，LAAO可能是一種較理想的補充或替代方案。

目前已報道多種LAAO方法（圖2）。最初，W.Dudley Johnson等[2]在胸腔鏡下切除左心耳，此后逐漸采用微創方法，包括左心耳切除/結扎術、經皮LAAO[9-11]。有研究顯示，與左心耳切除術相比，LAAO更加安全有效[12]。

2 左心耳封堵的有效性和安全性

2.1 左心耳封堵的有效性

2.1.1 左心耳封堵與華法林有效性的對比 近年來，多項隨機對照試驗對比了LAAO與華法林在預防AF患者卒中及其他栓塞事件方面的優劣性，多數研究提示，LAAO在預防AF患者卒中方面，不劣于華法林治療，甚至在某些研究中優于華法林治療。

2009年完成的WATCHMAN裝置LAAO預防心房顫動患者栓塞事件（WATCHMAN Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation，PROTECT-AF）研究是第一項對比LAAO與華法林預防卒中、心血管死亡和系統性栓塞有效性的大型前瞻性多中心隨機對照研究[13]。該研究納入707例充血性心力衰竭、高血壓、年齡＞75歲，糖尿病、卒中或TIA病史（congestive heart failure，hypertension，age＞75，diabetes mellitus，prior stroke and TIA，CHADS2）評分≥1分的NVAF患者，隨機分配到LAAO組和華法林組。LAAO組術后需口服華法林45 d以促進裝置內皮化，通過經食道超聲確認左心耳完全封堵后，停用華法林。結果顯示，LAAO對比華法林的非劣效概率超過99.9%，即LAAO在預防卒中、心血管死亡和系統性栓塞的有效性不劣于華法林。

圖2 左心耳干預方法[1]

但是，該研究同時發現，LAAO組的不良安全事件發生率明顯高于華法林組，為進一步評估LAAO對卒中預防的安全性和有效性，進行了第二次試驗，即心房顫動患者應用WATCHMAN裝置進行LAAO與長期華法林治療的前瞻性隨機對照（Prospective Randomized Evaluation of the Watchman LAA Closure Device In Patients With Atrial Fibrillation Versus Long Term Warfarin Therapy，PREVAIL）試驗[14-15]。PREVAIL試驗保持了與PROTECT-AF類似的試驗設計，適當的修改了入選標準，結果提示LAAO與華法林相比，在卒中、死亡率方面未達到非劣效性標準。但當排除了圍手術期并發癥（術后7 d內）的潛在混淆影響后，LAAO在預防卒中及死亡事件方面不劣于華法林。值得注意的是，該研究中卒中/系統性栓塞的總發生率顯著低于其他類似的大型臨床試驗，包括心房顫動患者長期抗凝治療的隨機評估研究（Randomized Evaluation of Longtermantieoagulant therapy，RE-LY）、心房顫動患者應用阿哌沙班與卒中及其他栓塞事件研究（The Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation，ARISTOTLE）、利伐沙班與維生素K拮抗劑預防心房顫動患者卒中及栓塞事件對比研究（Rivaroxaban Once Daily，Oral，Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation，ROCKET AF）[16-18]。這可能與PREVAIL研究相對樣本量較小、卒中發生率較低有關。因此，由于總栓塞事件發生率較低，且隨訪時間較短，一些學者認為PREVAIL研究佐證LAAO在預防AF患者卒中方面的有效性仍待考察。

2014年JAMA雜志發表了PROTECTAF研究平均隨訪3.8年的結果，進一步佐證了LAAO預防AF后卒中的有效性。該研究結果提示LAAO不僅在預防卒中、心血管死亡和系統性栓塞方面不劣于華法林，甚至還達到了優效的標準，LAAO組心血管死亡率及全因死亡率均低于華法林組[19]。

2017年，Vivek Y.Reddy等[20]對PROTECT-AF和PREVAIL試驗的受試者進行了5年隨訪，結果提示，LAAO與華法林在預防卒中方面無顯著差異，但是致殘率或致死率遠低于華法林。與華法林組相比，LAAO組出血性卒中發生率降低80%，全因死亡率降低27%，致殘性/致死性卒中發生率減少55%。

PROTECT-AF和PREVAIL兩項研究在置入封堵裝置初期均需口服華法林，左心耳完全閉塞后停用，針對于此，進行了一項多中心、前瞻性非隨機的評估LAAO在華法林禁忌患者中的安全性和有效性（ASA Plavix Feasibility Study With Watchman Left Atrial Appendage Closure Technology，ASAP）研究，納入150例有華法林禁忌證的NVAF患者，LAAO術后未口服華法林，研究結果表明LAAO可以在無華法林過渡的情況下安全進行[21]。

Sandeep R.Gangireddy等[22]將PROTECT-AF試驗與美國臨床登記協會（College of American Pathologists，CAP）研究中1623例心房顫動患者合并分析，通過綜合評估LAAO組發生栓塞、顱內出血、全因死亡等主要不良事件的發生率，及其預防卒中的效力，計算出LAAO的臨床凈獲益，結果發現LAAO的臨床凈獲益為1.73%/年，在CHADS2評分≥2分，尤其是存在缺血性卒中病史的患者中，LAAO的臨床凈獲益最大。

2.1.2 左心耳封堵術與新型口服抗凝藥對比目前關于LAAO與新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants，NOAC）對比的隨機性研究很少。2016年發表在BMJ的一篇關于LAAO與NOAC對比的Meta分析顯示，LAAO與NOAC栓塞事件率和死亡率相似，兩組總出血率相似[23]。但是，該Meta分析是以華法林作為橋梁，間接比較二者，這可能會影響結果的可靠性。目前一項評價LAAO與NOAC預防卒中方面非劣效性的大型前瞻性隨機性研究——高危AF患者應用LAAO與新型抗凝藥（Interventional Left Atrial Appendage Closure vs.Novel Anticoagulation Agents in Highrisk Patients With Atrial Fibrillation，PRAGUE-17）[24]試驗正在進行，該研究主要針對中至高危卒中風險的NVAF患者人群。

上述大型隨機對照試驗均用Watchman作為LAA封堵裝置，也有部分非隨機性研究采用其他裝置，同樣證實了LAAO預防AF患者卒中的有效性[25]。

2.2 LAAO的安全性研究 PROTECT-AF研究結果提示，LAAO預防卒中、心血管死亡和系統性栓塞的有效性不低于華法林治療，但是不良安全事件，包括嚴重出血（如顱內或消化道出血）或手術并發癥（嚴重的心包積液、裝置栓塞、手術相關卒中）的發生率高于華法林組，多發生于圍手術期（術后7 d內）[13]。進一步對無圍手術期并發癥的患者進行亞組分析，發現該亞組中，LAAO的主要安全事件發生率低于華法林，研究者認為圍手術期的并發癥可能對整體不良安全事件的發生率產生了較大影響。

在隨后進行的PREVAIL研究中，LAAO組圍手術期的不良安全事件發生率符合預先設定的安全標準，上述并發癥的發生率從PROTECT-AF研究中的8.7%下降到4.2%，手術成功率從PROTECT-AF的90.9%增加到95.1%。研究結果提示隨著手術經驗增加，LAAO的安全性已經得到很大改善，可滿足臨床安全性要求[15]。

2018年發表在JAMA上的一篇大型回顧性研究提出了有爭議的結論。該研究納入接受心臟外科手術的患者共75 782例，部分患者在心臟外科手術同時接受LAAO，以減少長期卒中風險，其中一些患者在術前并未發現AF。這種方法是否合理，結論還不確切[26]。該研究發現在既往有AF史的患者中，接受LAAO與卒中風險降低、全因死亡率減少相關，但AF相關門診率、住院率升高。而在既往未發現AF的患者中，接受LAAO與術后新發AF的風險增加相關，這可能與左心房充盈壓增加、炎癥和交感-迷走神經失調導致的房性心律失常增加有關[27-28]。這提示LAAO可能對AF的發生及發展產生一定影響，需要進一步研究論證。

3 展望

目前，LAAO預防卒中的前瞻性隨機研究均針對于NVAF患者，排除了風濕性心臟病、機械瓣膜、心室功能嚴重降低或房間隔動脈瘤的人群。另外，左心耳產生約30%的心房利鈉肽，并可能影響左心房泵血功能、心臟的再生修復功能，而LAAO后左心耳功能的喪失是否具有臨床意義，尚未得到明確結論[29-30]。未來需要更大樣本量、更長隨訪時間的隨機性臨床試驗，進一步評估LAAO在上述人群中的有效性及安全性。

綜上，多項大型多中心隨機對照試驗佐證了LAAO在預防AF患者卒中方面的有效性及安全性。2014年，中華醫學會心電生理和起搏分會制定了《左心耳干預預防心房顫動患者血栓栓塞事件：目前的認識和建議》，進一步推進了LAAO在我國的規范化臨床應用[31]。但目前更新的文獻提示，LAAO造成長期AF相關門診率和住院率升高，且可能對AF的發生及發展產生一定影響，未來指南的修訂也許需要將LAAO相關的健康利用率一并納入討論。我國LAAO起步較晚，但發展迅速，已研發出多種手術裝置，在臨床實踐中，重要的是嚴格把握LAAO適應證，綜合長期獲益與風險評估，準確判斷適合進行LAAO的患者人群。

【點睛】本文對左心耳封堵預防心房顫動患者卒中風險的有效性、安全性的相關研究結果和結論進行總結。