卵圓孔未閉與隱源性卒中的研究進展

陳竹林，黃光

隱源性卒中是指根據當前的診療手段，無法明確其致病原因的缺血性卒中，約占所有缺血性卒中的40%[1-2]。卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是指出生后卵圓孔瓣未能與繼發隔完全融合，導致心房血液水平分流的先天性心臟病。研究表明，高達50%的隱源性卒中患者可伴有PFO，二者具有明顯相關性[3-4]。本文將從PFO檢測方法、引起隱源性卒中的發病機制、影像學特征及治療等方面對PFO和隱源性卒中的研究現狀進行綜述。

1 卵圓孔未閉的檢測方法

PFO常用的檢測方法包括：經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE），經胸壁超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE），TCD發泡試驗，心臟MRI和心臟多排螺旋CT。

1.1 經食管超聲心動圖 TEE超聲探頭通過食管，緊貼左房后壁，能直觀顯示卵圓孔形態和血流動力學改變情況，明確區分出心臟及肺內分流，觀察左心耳有無房間隔膨出瘤或血栓等，是診斷PFO的金標準，也是首選診斷方法[5]（圖1）。但由于TEE是侵入性檢查，部分患者不能耐受，且檢查中無法完成有效的Valsalva動作使卵圓孔開放，因此限制了TEE在臨床中的應用[6]。與二維TEE相比，使用三維TEE（threedimensional TEE，3D-TEE）在房間隔膨出瘤大小、PFO的直徑長度、繼發隔的厚度等方面能做出更為精確的測量，對指導PFO的封堵治療具有重要意義，但目前國內3D-TEE數量有限且操作經驗有待進一步積累[7]。

圖1 經食管超聲心動圖檢測卵圓孔未閉[8]

圖2 對比增強經食管超聲心動圖檢測卵圓孔未閉[12]

1.2 經胸壁超聲心動圖 TTE是無創性檢查，易被患者接受，但只能通過發現心臟跨隔血流從而間接診斷，所以PFO檢出率較低（圖2）。研究顯示，通過注射激活鹽水的對比增強TTE（contrast TTE，cTTE），可提高檢出PFO的陽性率[9]。M.Muratori等[10]對200例患者進行cTTE檢查，比較安靜狀態和做Valsalva動作后的PFO檢出率，結果顯示，Valsalva動作后PFO陽性檢出率更高（47% vs 17%，P＜0.01）。Xin Li等[11]對24例患者分別使用50%葡萄糖溶液和激活鹽水做cTTE檢查，結果顯示，兩種方法PFO陽性檢出率差異無統計學意義，但以50%葡萄糖溶液作為對比劑，其產生的微泡峰值時間、持續時間均長于生理鹽水，能更容易地觀察到右向左分流（right to left shunt，RLS），提示50%葡萄糖溶液可作為生理鹽水良好的替代品。

1.3 經顱多普勒超聲發泡試驗 TCD發泡試驗又稱為TCD微泡試驗或對比增強TCD（contrast TCD，cTCD），主要原理是當有PFO時，使用帶有空氣的激活鹽水于肘靜脈快速注射，鹽水中空氣微泡不經肺循環直接進入顱內，通過TCD在大腦中動脈檢測到微栓子信號，證實PFO的存在（圖3）。Mohammad Khalid Mojadidi等[13]對29項cTCD研究進行Meta分析，結果顯示，與單純使用激活鹽水相比，在其中加入血液可將cTCD檢測PFO的敏感性由89%提升到100%，原因可能與血液中的血紅蛋白與空氣結合后，形成氧合血紅蛋白，使空氣與生理鹽水混合更加均勻有關。cTCD簡單易操作，敏感性高，是篩查PFO、評估PFO封堵術后是否存在殘余分流及定量分流嚴重程度的最常用手段，其缺點是只能提示存在分流，不能確定分流來自心臟或是肺[14]。

1.4 其他檢查方法 心臟MRI和心臟多排螺旋CT也可用來檢測PFO，這兩種方法均可清晰地觀察到包括冠狀動脈在內的心臟詳細影像解剖資料。在評價冠狀動脈的同時，亦可對心臟的其他結構進行觀察，如卵圓孔、心肌、瓣膜、房間隔、室間隔等，受人為因素影響較少。通過多平面、多期相重建房間隔結構，可客觀地分析原發隔活瓣長度、卵圓孔大小及原發隔與繼發隔是否完全融合。但多項研究報道顯示，在PFO診斷方面，上述檢查均不能直接反映導致患者癥狀的右向左分流的程度，若遇到有功能性瓣膜的患者時，可產生假陰性結果，因此特異性和敏感性均低于TEE，且價格昂貴，無法同時在Valsalva動作時檢測，不適合作為PFO的常規檢測方法，目前臨床已較少使用[16-17]。

2 卵圓孔未閉與隱源性卒中的關系

2.1 卵圓孔未閉與隱源性卒中的相關性 多項前瞻性研究表明，PFO與隱源性卒中的發病存在明顯的相關性[18-19]。Hardik Amin等[20]研究認為PFO是隱源性卒中的重要危險因素。David M.Kent等[21]對12項隱源性卒中的研究進行Meta分析，結果表明，與同年齡段健康對照組相比，伴有PFO的青年患者卒中風險增加了4倍，老年患者卒中風險增加了2倍；低齡、傳統血管危險因素（高血壓、糖尿病、既往卒中或TIA病史、吸煙史等）的缺失與檢測出PFO相關，即年齡越小、傳統危險因素越少，缺血性卒中就越有可能由PFO引起。

2.2 卵圓孔未閉引起隱源性卒中的發病機制卵圓孔未閉引起隱源性卒中的發病機制主要包括以下幾個方面：①反常栓塞：當右心房壓力高于左心房時（如Valsalva動作、咳嗽等），可通過未閉的卵圓孔出現RLS，若靜脈系統或心腔內有血栓，血栓可經未閉的卵圓孔從右心系統進入左心系統，導致體循環栓塞，稱為反常栓塞。研究表明，反常栓塞是PFO導致隱源性卒中的主要發病機制，經導管裝置封堵可降低復發性卒中的風險[8]（圖4）。②PFO管道血栓：PFO內可形成像通道樣的結構，由于血液在通道內流速減慢甚至停滯，易導致原位血栓形成，運用TEE可在房間隔兩側看到漂浮的血栓，從而證明PFO是栓塞來源[22]。③房間隔瘤：血栓可在房間隔瘤樣膨出內形成，直接造成栓塞[23]。④心律失常：研究發現，PFO患者如存在一過性房性心律失常（如陣發性心房顫動）的潛在危險，會進一步提高發生栓塞的風險[24]。

圖3 對比增強TCD檢測卵圓孔未閉[15]

2.3 卵圓孔未閉相關隱源性卒中的影像學特征 研究表明，伴有PFO的隱源性卒中具有典型臨床放射學特征。Claire Boutet等[2]研究發現，與無PFO的隱源性卒中相比，PFO相關隱源性卒中患者影像上多為多血管分布區的多發散在直徑≤15 mm的小梗死，責任血管多為累及大腦后動脈的后循環血管。上述結論與Sookyung Ryoo等[25]研究結果一致。推測這與PFO的生理結構有關，作為一個“過濾器”，只有比卵圓孔更小的栓子才能通過并引起卒中，因此影像上常表現為小梗死灶[26]；在右心壓力增高下，反常栓塞的栓子可隨血流進入多個血管系統，較少有栓子僅進入單支血管，因此常表現為多發散在病灶；核素顯像等技術顯示，在Valsalva動作誘發下后循環血流速度及血流量均顯著高于前循環，因此栓子通過未閉的卵圓孔進入后循環血管概率也明顯增加[26]（圖5）。

圖4 反常栓塞[8]

3 治療方法

3.1 藥物治療 對于PFO合并隱源性卒中患者，是選擇抗凝還是抗血小板聚集治療目前仍有很大爭議。多項臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結果顯示，在降低復發性缺血性卒中、TIA和死亡等終點事件發生上，抗凝與抗血小板治療差異無統計學意義，兩組在復發性卒中發生的時間及出血發生率方面沒有明顯不同[27-28]。David M.Kent等[29]對PFO合并卒中患者單純藥物治療的12項研究進行Meta分析，結果顯示，抗凝與抗血小板治療在預防主要復合終點或單獨卒中次要終點發生上的差異均無統計學意義；亞組分析顯示，在反常性栓塞風險評估量表中高評分組和低評分組，抗凝與抗血小板治療效果仍無顯著差異。因此，兩種方法療效比較尚不明確。綜合來看，由于抗血小板聚集藥物出血風險相對抗凝藥物要低，可能更適用于大多數PFO合并隱源性卒中患者[30]。

圖5 卵圓孔未閉相關隱源性卒中DWI像[12]

3.2 經皮PFO封堵術 經皮PFO封堵術創傷小，可直接封閉卵圓孔，預防反常栓塞的發生，是有效治療PFO的方法之一，但其結果卻曾受到質疑。早期的多項RCT結果表明，對于PFO合并隱源性卒中患者，經皮PFO封堵術和單純藥物治療相比，在預防復發性卒中方面并無優勢[31-32]。但the New England Journal of Medicine于2017年發表了3項RCT[卵圓孔未閉封堵術或藥物治療預防卒中復發（Patent Foramen Ovale Closure or Medical Therapy After Stroke，RSPECT）研究、卵圓孔未閉封堵術或抗凝治療 vs 抗血小板治療預防卒中復發（Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants Versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence，CLOSE）研究、Gore?封堵器封堵卵圓孔未閉預防卒中復發（GORE?Septal Occluder Device for Patent Foramen Ovale Closure in Stroke Patients，REDUCE）研究]結果均顯示，PFO封堵術對于預防PFO合并隱源性卒中患者卒中再發的療效明顯優于藥物治療[33-35]。Yousif Ahmad等[36]研究顯示，PFO封堵術預防卒中的效果比藥物治療更佳，尤其PFO合并大的分流和房間隔瘤患者獲益更大，且不良事件、出血事件的發生率與藥物治療相比差異無統計學意義，但PFO封堵術比藥物治療更容易發生短暫性心房顫動。

在預防PFO合并隱源性卒中患者卒中再發的問題上，PFO封堵術是否比單純藥物治療有優勢，既往與近期RCT得出完全不同結論的原因，可能有以下幾個方面：①使用的封堵器裝置不同：既往使用的是STARFlex裝置，在后續研究中發現該裝置更易出現封堵器血栓形成和新發心房顫動，這些不良事件在一定程度上會抵消封堵術帶來的獲益[18]。近期研究使用的均是被美國神經病學學會推薦的Amplatzer封堵裝置。Stefan Stortecky等[18]對4項RCT進行Meta分析以明確不同封堵器裝置預防復發性卒中的有效性，結果顯示，Amplatzer裝置有效性為77.1%，而STARFlex裝置只有1.7%。②納入的人群不同：早期的研究納入了腔隙性腦梗死患者，而這類患者更多的是與高血壓有關并非心源性栓塞，行PFO封堵術獲益不大。近期的研究均排除了腔隙性腦梗死患者，納入的多數是PFO合并房間隔瘤或大的分流的高危PFO患者，這類患者行PFO封堵術獲益最大。③隨訪時間不同：早期的RSPECT（2013）試驗隨訪時間為2.6年，同樣的試驗，RSPECT（2017）將隨訪時間延長到了5.9年就得出了相反的結論，而且近期的RCT隨訪時間均在4～6年之間，明顯長于既往2～3年。

隱源性卒中患者多數伴有PFO，其發病機制主要是反常栓塞。臨床上可使用多種方法檢測PFO。對于PFO合并隱源性卒中的患者，推薦抗血小板聚集治療，部分患者可從抗凝藥物或PFO封堵術中獲益。PFO合并隱源性卒中患者的治療目前仍有較多問題等待解決，如新型抗凝藥與傳統抗凝藥、PFO封堵術的療效對比等，未來需要進一步研究加以明確。

【點睛】本文從檢查方法、發病機制、影像及治療方面對卵圓孔未閉和隱源性卒中研究現狀展開介紹。