血漿和肽素水平對急性腦出血患者臨床結(jié)局的預(yù)測研究

王晶，邊立衡，王文娟，劉艷芳，趙性泉

腦出血是危害最大的卒中亞型，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率等特點(diǎn)[1]。探索臨床上可快速而準(zhǔn)確預(yù)測腦出血嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)，顯得尤為重要。和肽素是下丘腦產(chǎn)生的精氨酸加壓素前體肽的C末端部分，其水平亦可隨著應(yīng)激程度的增加而增加，在外周血中更穩(wěn)定且易于檢測，可以反映機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)[2-4]。既往研究顯示，和肽素可以作為多種疾病，包括缺血性卒中預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，但目前關(guān)于和肽素與腦出血預(yù)后的研究較少[5-10]。本研究旨在探索和肽素對腦出血患者臨床結(jié)局的預(yù)測價(jià)值。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)入組2011年1月-2012年5月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的自發(fā)性腦出血患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)急性神經(jīng)功能缺損的癥狀體征，且頭顱CT證實(shí)為腦出血[11]；②發(fā)?。?4 h；③年齡＜80歲；④無意識障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性腦出血（如動脈瘤破裂、血管畸形、腦梗死出血轉(zhuǎn)化、腫瘤或凝血異常等所致）；②惡性腫瘤；③準(zhǔn)備手術(shù)治療者；④拒絕參與研究者。

本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，入組患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者的性別、年齡、既往史（包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、卒中及用藥史、吸煙、大量飲酒史等），收縮壓、舒張壓及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（包括血常規(guī)、凝血功能等）。高血壓定義為：有高血壓病史，使用抗高血壓藥物，收縮壓≥140 mm Hg，或舒張壓≥90 mm Hg[12]；糖尿病定義為：有糖尿病病史，目前用胰島素或口服降糖藥治療，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h≥11.1 mmol/L[13]；高脂血癥定義為：有高脂血癥病史，目前使用降膽固醇藥物，或總膽固醇≥5.2 mmol/L，或低密度脂蛋白膽固醇≥3.4 mmol/L，或三酰甘油≥1.7 mmol/L[14]；吸煙定義為：入院前每天吸煙≥5支且持續(xù)1個(gè)月以上[15]；大量飲酒史定義為酒精攝入量≥300克/周[16]；卒中嚴(yán)重程度由入院時(shí)GCS評分及NIHSS評分進(jìn)行評定。在入院時(shí)進(jìn)行CT平掃檢查，記錄血腫部位及是否存在腦室出血。24 h復(fù)查CT確定是否有早期血腫擴(kuò)大。出院時(shí)記錄患者住院期間并發(fā)癥情況，包括肺部感染、泌尿系感染、感染性腹瀉、腦積水、消化道出血、深靜脈血栓形成等，以出院診斷證明為準(zhǔn)。

1.3 血腫體積及水腫體積的測量 基線期血腫體積由影像專業(yè)人員盲法通過Siemens掃描專業(yè)軟件在CT影像上測量。人工繪制出每層腦出血邊緣，通過軟件自行計(jì)算每層的血腫面積，各層血腫面積乘以層厚，相加即為血腫體積。血腫周圍絕對水腫體積用同樣方法計(jì)算后減去血腫量得出。血腫周圍相對水腫體積定義為血腫周圍絕對水腫體積/血腫量[17]。

早期血腫擴(kuò)大定義為24 h復(fù)查CT顯示的血腫體積較基線血腫體積絕對值增加＞12.5 mL，或增加＞33%[18]。

1.4 血漿和肽素檢測方法 用乙二胺四乙酸管采集次日清晨空腹血樣標(biāo)本后，立即在離心機(jī)中以3000 rpm離心15 min后分離血漿并貯存在-80℃冰箱備用。和肽素水平通過酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)方法檢測。免疫試劑盒購于鳳凰制藥（Phoenix Pharmaceuticals，Burlingame，CA，USA）。

1.5 隨訪 由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)師及護(hù)理人員采用盲法對所有患者30 d死亡及90 d功能預(yù)后結(jié)局進(jìn)行面對面或電話隨訪。應(yīng)用mRS量表評估患者功能預(yù)后。90 d臨床預(yù)后不良定義為mRS評分≥3分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示。非正態(tài)分布計(jì)量資料的兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。分類資料用率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。分別以30 d是否死亡和90 d是否預(yù)后良好作為因變量，將單因素分析中P＜0.05及課題組考慮有臨床意義的指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，計(jì)算各因素預(yù)測30 d死亡和90 d預(yù)后不良的OR值及95%CI。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 腦出血患者90 d功能預(yù)后基線資料

2 結(jié)果

2.1 基線資料 共133例腦出血患者納入研究。入組患者血漿和肽素平均濃度（1.49±0.80）ng/mL，年齡32～85歲，平均（57.3±12.1）歲，其中男性94例（70.7%）。患者中位血腫體積為11.56 mL，中位絕對水腫體積及中位相對水腫體積分別為5.34 mL及0.40 mL。入院時(shí)大多數(shù)患者GCS評分都較高（13～15分者占78.9%），NIHSS評分中位數(shù)為8分。將近1/3患者有腦室出血，14例（11.9%）患者出現(xiàn)早期血腫擴(kuò)大（表1）。

2.2 對功能結(jié)局預(yù)測價(jià)值 在90 d隨訪期內(nèi)，共有55例（41.4%）患者功能預(yù)后不良。預(yù)后不良患者入院時(shí)血漿和肽素水平比預(yù)后良好的患者高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。預(yù)后不良患者的住院并發(fā)癥、血肌酐水平、血腫體積、血腫周圍絕對水腫體積、早期血腫擴(kuò)大、基線NIHSS評分及GCS評分等高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。將上述單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素及性別、年齡、出血部位納入多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血腫體積（OR 1.06，95%CI 1.00～1.13，P=0.047）及基線NIHSS評分（OR 1.21，95%CI 1.05～1.39，P=0.01）是90 d預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素。

表2 腦出血患者30 d死亡與否基線期基本特征

2.3 對死亡率的預(yù)測價(jià)值 9例（6.8%）患者在腦出血后30 d內(nèi)死亡。死亡患者的入院時(shí)血漿和肽素水平高于未死亡者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。死亡患者中住院并發(fā)癥、血腫體積、血腫周圍絕對水腫體積、早期血腫擴(kuò)大，基線NIHSS評分及GCS評分等高于幸存患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。將上述單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量及性別、年齡納入多元Logistic回歸分析顯示，僅基線GCS評分（OR 1.41，95%CI 1.21～1.63，P=0.03）及血漿和肽素水平（OR 2.50，95%CI 1.16～5.37，P=0.02）是30 d死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，血漿和肽素水平在急性腦出血死亡患者較未死亡患者偏高。和肽素是腦出血30 d死亡的獨(dú)立預(yù)測因素，但不是90 d不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。

既往研究發(fā)現(xiàn)，一些生物標(biāo)志物能夠預(yù)測急性腦出血患者的不良結(jié)局及死亡，如S100B，D-二聚體，谷氨酸及基質(zhì)金屬蛋白酶等，這些都為治療提供了新的思路[17-20]。較高和肽素水平與缺血性卒中預(yù)后不良相關(guān)，對臨床具有指導(dǎo)價(jià)值[8-10，21]。另外，一些研究發(fā)現(xiàn)血漿和肽素水平也與腦出血嚴(yán)重程度相關(guān)，并可導(dǎo)致腦出血患者預(yù)后不良[22]。Christian Zweifel等[23]的研究顯示，血漿和肽素水平與急性期腦出血量呈正相關(guān)，且與腦出血患者90 d預(yù)后不良相關(guān)。但該研究樣本量小，仍需較大樣本量進(jìn)行研究。Xiao-Qiao Dong等[24]分析了30例健康對照及86例腦出血患者血漿和肽素水平，發(fā)現(xiàn)腦出血6 h內(nèi)和肽素水平就會升高，24 h達(dá)高峰，隨后逐漸下降，在7 d內(nèi)其水平都較健康對照者高；多因素分析顯示，血漿和肽素水平是急性腦出血患者1周死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子，也是腦出血后死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。本研究結(jié)果與此相同。

本次研究中，患者入院時(shí)中位NIHSS評分為8分，提示臨床癥狀較輕；其次，并沒有觀察和肽素對長期臨床結(jié)局的預(yù)后價(jià)值。仍需進(jìn)一步研究來確定和肽素對腦出血嚴(yán)重程度及不良預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

【點(diǎn)睛】血漿和肽素水平能夠預(yù)測腦出血患者30 d死亡和90 d臨床預(yù)后，為臨床提供指導(dǎo)。