兒童體外膜氧合合并胃腸道出血的危險因素分析

于新迪，楊寅愉，沈 佳，郭 錚，張 蔚，王 偉，朱德明，徐卓明，張海波

體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是體外生命支持技術的重要組成部分，在兒童重癥先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）術后心衰的救治中發揮了非常重要的作用。胃腸道（gastrointestinal，GI）出血是小兒常見的急癥之一，與重癥患兒較高的死亡率息息相關［1］。雖然應激性潰瘍的預防大大降低了其發病率，但仍有一些患者處于GI出血的危險之中［2］。目前為止，國內外關于兒童ECMO期間GI出血的數據很少。因此，本研究回顧性分析本中心2017年至2018年CHD心肺轉流術后接受ECMO治療患兒的相關資料，對其臨床數據進行總結歸納，對其危險因素進行分析，探討GI出血的發病率和對死亡率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年至2018年本中心共有70例CHD患兒心肺轉流術后接受ECMO治療，男38例，女 32例，年齡 0 d～12 歲，體重 2.30～26 kg。 8例在圍ECMO期發生了GI出血，其中男4例，女4例，年齡 2 ～ 240（75.87±74.54）d，體重 2.30～5.30（4.03±1.33）kg，病種為完全性大動脈轉位 2 例，主動脈弓閉鎖1例，完全型肺靜脈異位連接1例，房室間隔缺損1例，室間隔缺損3例。收集所有患兒圍ECMO期間的醫囑和臨床資料［包括ECMO、呼吸機、ICU時間和住院時間，新生兒和體外心肺復蘇（external cardiopulmonary resuscitation，ECPR）占比，合并感染、腦出血、肝腎損傷的患兒例數，血培養、降鈣素原（procalcitonin，PCT）和 C 反應蛋白（C-ractive protein，CRP）的平均值，每天紅細胞（red blood cell，RBC）的平均輸注量、血小板計數（platelet count，PLT）最低值和平均值，脫機和存活情況］并進行對比分析，其中不同指標平均值的計算方式為每天同一時間測定值的平均值。詳見表1。

1.2 抗凝管理 所有患兒均按本中心的ECMO常規進行管理。期間使用肝素抗凝［2～30 U／（kg·h）］，定時監測出凝血指標，維持活化凝固時間180～220 s，活化部分凝血活酶時間50～80 s。臨床上若出現嚴重的出血導致循環功能不穩定時，短時間內可根據需要暫停肝素抗凝。

1.3 胃腸道營養和管理 若患兒胃腸道功能正常，在ECMO 24 h內給予開奶，奶泵起始量為0.5～1 ml／（kg·h）（按 1 ml／d 的量增加）并持續 20 h。 然后暫停奶泵4 h評估是否有胃潴留、腹脹、腸鳴音減弱或消失、嘔血、黑便或鮮血便等臨床表現，是否有胃腸道近紅外光譜值的明顯下降、糞便潛血試驗陽性（每日一次）和腹部X線的檢查結果異常等。

1.4 治療方法 ①保守治療：發生GI出血時立即禁食、胃腸減壓、抑酸和保護胃黏膜治療、靜脈營養、升級或調整抗生素，必要時予血漿、紅細胞及丙種球蛋白等支持治療，同時調整并維持出凝血功能的穩定。待腹脹癥狀完全消失、三次糞常規隱血轉陰后，由稀釋配方奶開始喂養，并逐步增加奶量。②手術治療：保守治療無效或伴有少尿、低血壓等循環功能不穩定時行手術探查［3-4］。

1.5 統計學處理 所有數據均采用SPSS 22.0統計軟件進行統計學分析。使用率、百分比描述一般資料，計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用卡方檢驗進行分析；對ECMO期間GI出血的合并因素行單因素分析，將篩選出的危險因素行多因素 logistic回歸分析。當P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 8例GI出血的患兒中足月兒5例（62.50%），新生兒 3 例（37.50%），其中 1 例（12.50%）為早產兒。體重小于3 kg的為3例（37.50%）。安裝原因為：低心排血量綜合征（Low cardiac output syndrome，LCOS）2 例；ECPR 5 例（62.50%），手術后無法脫離心肺轉流1例。8例患兒在24 h內都已開奶。GI出血的患兒均有糞便潛血試驗陽性或X線的檢查異常，臨床上以黑便、鮮血便伴有腹脹或壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）的癥狀為主。5例（62.50%）血培養為陽性致病菌，僅有1例存活出院。 出血組 PLT 為（42～72.8）×109／L，其中4例（50%）低于 50×109／L；PLT 最低為（10～44）×109／L，其中6 例（75%）低于30×109／L。 4 例GI出血發生在ECMO輔助過程中（1例存活），4例發生在ECMO撤離后3 h～3 d（1例存活）。GI出血時使用質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）、H2受體阻滯劑（H2receptor blocker，H2RA）或凝血酶的為5例（62.50%），其中 1例存活；3例未使用相關藥物。詳見表1。

2.2 轉歸 70例 ECMO支持患兒的脫機率為58.57%（41例），存活率為 42.86%（30 例），新生兒35.71%（25例），ECPR 32.86%（23例）。 合并 GI出血的為8例（11.43%），脫機率 50%（4例），存活率25%（2例），其中新生兒 37.50%（3例）；ECPR 62.50%（5例），其中 2例患兒（ECPR 時間≤45 min）存活出院，3例死亡（ECPR 時間＞45 min）；有 3例（37.50%）患兒因發生NEC，同時伴有循環功能不穩定，家屬要求保守治療，均無效死亡。2例（25%）脫機后因合并感染和腎衰而死亡；1例（12.50%）主要因ECMO輔助中出現腎功能衰竭，其次是經濟因素導致家屬放棄治療；最終僅有2例患兒（25%）存活出院。

表1 8例GI出血患兒的基本信息

2.3 與未出血組相比，GI出血組的脫機率和存活率明顯降低，合并腎臟損傷和感染的發生率偏高，但以上差異均沒有統計學意義（P＞0.05）。兩組相比：出血組ECPR的發生率遠遠高于未出血組（P＝0.04），合并腦出血的發生率明顯高（P＝0.01），每天的RBC輸注量偏多（P＝0.04），PLT的最低值和平均值均顯著低于未出血組（P＜0.05）。兩組患兒在呼吸機時間、ICU時間、輔助時間和住院時間上沒有統計學差異（P＞0.05）。 詳見表2。

2.4 單因素分析 兩組相比顯示ECPR、CRP升高、顱內出血、輸血量（每天）和PLT較低幾個因素與GI出血有關（P＜0.05）。 詳見表3。

2.5 多元Logistic回歸分析 為排除單個危險因素間的交互作用而產生的混雜效應以獲得獨立的危險因素，本研究進一步對上述單因素分析具有統計學意義的變量行Logistic回歸分析，結果提示ECPR和PLT較低為患兒GI出血的獨立危險因素。詳見表4。

3 討 論

隨著ECMO技術的廣泛應用，GI出血的情況時有發生，但其確切病因和發病機制尚未完全闡明。研究表明應激性潰瘍是機體在各類嚴重創傷和危重疾病等應激狀態下發生的急性病變［5］；NEC是嬰兒常見的胃腸道急癥，是由尚不成熟的胃腸道對早產、感染、缺血缺氧、喂養和血流等多種因素綜合作用的結果［6］；CHD也是患兒發生 NEC的危險因素之一［7］。可見，GI出血是多因素聯合作用產生的最終反應。

本研究結果提示ECPR患兒GI出血的發生率高達62.5%。預后和ECPR的時間息息相關，時間越長，GI出血的幾率越大，預后越差。合并GI出血且ECPR時間大于45 min的患兒無一例存活。分析原因為：機體處于缺血缺氧的應激狀態時血液重新分布，胃腸道因血供相對不足發生應激性潰瘍和NEC；心臟驟停導致腸道致病菌大量繁殖，產生內毒素并釋放炎性介質，引起腸黏膜缺血和再灌注損傷，同時損傷在開奶后進一步加重［8］。本組5例患兒均在ECPR后24 h內開奶，2例在開奶后24 h內發生GI出血。可見缺血缺氧后開奶時間的選擇關系到腸道菌群正常定植和微生態失衡，導致患兒易發生GI出血，且預后會更差［9］。所以該類患兒要積極預防并警惕GI出血的發生。

表2 GI出血組和未出血組的比較

表3 ECMO期間GI出血患兒的單因素分析

表4 ECMO期間GI出血患兒的多因素logistic回歸分析

本組3例NEC患兒是新生兒，其中1例為孕33周的早產兒。研究顯示90%～95%的NEC發生于出生胎齡小于36周的早產兒和低出生體重兒，嚴重的NEC都常是兩種或以上的危險因素綜合作用的結果［10］。NEC中90%以上的患兒都是在腸道喂養后發病，不適當的腸內喂養會增加NEC發病率［11］。文獻認為喂養因素（種類、速度和濃度）與NEC的發生有內在聯系，因為新生兒消化系統發育不成熟，易受到缺血損傷；消化酶活性較低，若喂養不當（增量快、配方奶滲透濃度高），不完全消化的產物積聚在腸道就是細菌成長的良好環境［12-15］。

患兒喂養和感染是NEC的主要病因，感染最重要［16-18］。本研究中GI出血合并血培養陽性菌的發生率為62.50%。本組患兒培養出來的克雷伯桿菌、表皮葡萄球菌等是致病力很強的腸道細菌，它們和病毒一起引發腸道致病菌的大量增殖，最終誘發腸壁的炎癥反應。研究報道白細胞減低、CRP增高及PLT減少（＜100×109／L）是NEC的嬰幼兒病情重、預后不良的標志［19］。本組患兒感染時均伴白細胞計數的變化、降鈣素原的升高（無特異性），但出血組PLT計數下降（＜60×109／L）的更為明顯。 這可能由于感染是引起NEC發生的高危因素，PLT下降時腸黏膜受損嚴重，壞死出血較多；若同時伴有凝血功能異常則感染更嚴重，預后較差。

綜上所述，GI出血是影響ECMO患兒預后的危險因素，ECPR和PLT計數低是GI出血的主要危險因素。ECMO過程中應高度重視這些因素，早期干預，對降低此類患兒的死亡率和改善預后有一定的幫助。