烏司他丁對紫紺患兒心臟手術圍術期的肺保護作用及術后7年隨訪

呂 紅，李 麗，呂煥然，周 勇，趙 婉，張 昱

先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）矯治手術是在體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）下進行的，由此帶來的全身炎癥反應和全身多臟器缺血再灌注損傷是不可避免的［1］。紫紺型CHD由于心臟畸形復雜、術中往往需要較長時間的CPB，因此，術后重度肺損傷等的發生率居高不下，已成為患兒術后ICU停留時間和住院時間延長以及死亡的主要原因［2］。近年來研究發現，蛋白酶抑制劑烏司他丁具有一定的抗炎和臟器保護作用，可降低成人心臟手術術后機械通氣時間，具有一定的抗炎和多臟器保護作用［3-5］。然而，烏司他丁對紫紺小兒心臟手術圍術期的肺保護和近、遠期預后影響的研究還很有限。因此，本文回顧性分析了阜外醫院在2010年1月至12月184例接受法洛四聯癥（tetralogy of fallot，TOF）矯治術的患兒并進行了遠期隨訪，探討烏司他丁對于TOF患兒圍術期肺保護作用及近遠期不良事件的發生率和死亡率的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究是一項回顧性隊列研究，包括中國阜外醫院于2010年1月至12月接受TOF矯治術的184名單純TOF患兒，年齡2個月～12歲，ASA分級Ⅱ～Ⅲ級。根據患兒是否采用烏司他丁治療，分為對照組（n＝77）和烏司他丁組（n＝107）。其中，對照組為患兒圍術期未接受任何蛋白酶抑制劑治療；烏司他丁組為患兒接受深靜脈穿刺后給予烏司他丁，總量1萬IU／kg生理鹽水稀釋至20 ml，8 ml／h持續泵注至結束。術后7年對患兒家長進行電話問卷隨訪，對照組（n＝65）和烏司他丁組（n＝90），失訪患兒共29名，失訪率為15.76%。

1.2 麻醉和管理方法 所有患兒均無麻醉前用藥，入室后肌內注射鹽酸氯胺酮（0.1 g／2 ml，福建古田藥業有限公司）7 mg／kg 和硫酸阿托品（0.5 mg／1 ml，北京雙鶴藥業股份有限公司）0.01 mg／kg 或面罩吸入8%七氟烷（250 ml／瓶，丸石制藥株式會社）。待患兒睫毛反射消失后開放外周靜脈，行靜脈誘導和氣管插管（COVIDIEN，USA）。麻醉誘導用藥為咪達唑侖（5 mg／1 ml，江蘇恩華藥業股份有限公司）0.05～0.1 mg／kg，羅庫溴銨（50 mg／5 ml，浙江仙琚制藥股份有限公司）0.6～0.9 mg／kg 和枸櫞酸芬太尼（0.5 mg／10 ml，宜昌人福藥業有限責任公司）10～20 μg／kg 或枸櫞酸舒芬太尼（50 μg／1 ml，宜昌人福藥業有限責任公司）1～2 μg／kg，麻醉維持采用靜吸復合的平衡麻醉。所有患兒在CPB下接受TOF矯治術，包括室間隔缺損修補和右室流出道疏通及補片加寬。CPB期間依據術中回血情況進行降溫，復溫期間均行平衡超濾，直腸溫恢復到36℃可停機后行改良超濾。硫酸魚精蛋白（50 mg／5 ml，北京悅康凱悅制藥有限公司）中和肝素（肝素鈉注射液、12 500 U／2 ml，常州千紅生化制藥股份有限公司），比例為1∶1.5～1.0，以使術后激活全血凝固時間維持在 120～130 s。

1.3 觀察指標 術前指標：性別、年齡、身高、體重和肌酐水平。術中指標：CPB時間、CPB阻斷時間、手術時間、術中出血量和停機后氧分壓。術后指標：出血量（為術后胸腔和縱隔引流量的總和，術后引流量小于0.5 ml／kg即可拔除胸腔和縱隔引流管）、腎功能衰竭（為術后需要腹膜透析治療的長時間少尿或無尿［6］）、延遲拔管（為小兒心臟術后機械通氣時間持續超過72 h［7］）、肌酐水平的最大值、ICU 停留時間、住院時間、住院總費用和死亡率。所有數據被記錄并分析。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件進行統計分析。符合正態分布的持續型變量用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。符合偏態分布的持續變量用中位數和四分位間距表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類變量用頻數和百分比［n（%）］表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher's確切概率檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者術前、術中臨床資料 兩組患者間性別、年齡、身高、體重和術前肌酐水平的差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者間CPB時間、CPB阻斷時間、手術時間、術中出血量和停機后氧分壓的差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表1。

2.2 患者術后臨床資料及不良事件的發生率和死亡率 兩組患者間術后12 h出血量的差異無統計學意義（P＞0.05）。與對照組比較，烏司他丁組的術后總出血量顯著減少，差異有統計學意義（P＝0.01）。兩組患者間術后肌酐水平的最大值、ICU停留時間、術后住院時間和住院總費用差異無統計學意義（P＞0.05）。與對照組比較，烏司他丁組術后延遲拔管的發生率顯著減少，差異有統計學意義（P＝0.02）。兩組患者間住院腎功能衰竭發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者沒有住院死亡的發生。見表2。

2.3 患者術后隨訪 術后7年隨訪患者對照組為65例，烏司他丁組90例，失訪29例，總失訪率為15.76%，兩組患者術后7年腎功能衰竭和死亡的發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

3 討 論

紫紺小兒心臟手術CPB時間延長，長時間的CPB會造成紫紺小兒術后肺部等并發癥的發生率和死亡率增加。研究發現，蛋白酶抑制劑烏司他丁具有抑制全身炎癥反應的作用。因此，烏司他丁在心臟術中應用多臟器保護作用受到了越來越廣泛的關注。

本研究發現烏司他丁有增高紫紺小兒心臟手術停機后氧分壓的趨勢，但差異不具有統計學意義。因此，烏司他丁很可能對于紫紺小兒心臟手術具有肺保護的作用。然而，兩組停機后氧分壓的差異不具有統計學意義，這可能是因為本研究為回顧性研究，麻醉醫生會根據停機后患兒氧飽和度調節吸入不同的氧濃度造成。另外，烏司他丁雖然對紫紺小兒心臟手術術后12 h出血量沒有影響，但是，烏司他丁組可以顯著降低術后總出血量。本研究術后出血量的評估采用胸腔和縱隔胸液引流量的總和。其中，術后早期胸液引流量對于評估術后出血量更為準確；術后晚期胸液引流量除了出血亦混合了大量CPB炎癥反應造成的滲出［8］。因此，烏司他丁顯著降低紫紺小兒心臟術后的總出血量，可能是因為烏司他丁抑制CPB后全身炎癥反應造成的滲出。另外，與對照組比較，烏司他丁組患兒TOF矯治術后延遲拔管的發生率顯著減少（10.39%vs.4.67%，P＝0.016）。 于浩等［9］的前瞻性研究結果類似，先天性心臟病患兒術中應用烏司他丁，可抑制CPB后的全身炎癥反應，并縮短患兒的術后機械通氣時間，具有肺保護作用。

表1 患者的術前和術中臨床資料

表2 患者的術后臨床資料

表3 患者的術后臨床資料（±s）

表3 患者的術后臨床資料（±s）

項目 對照組（n＝65） 烏司他丁組（n＝90） P值術后7年腎功能衰竭［n（%）］1（1.30） 2（1.87） 0.88術后7年死亡［n（%）］0 2（2.22） 0.19

本研究亦發現烏司他丁對TOF患兒術后ICU停留時間、術后住院時間、住院總費用以及術后早期腎損傷的發生率和死亡率沒有影響。Wan等［10］的大樣本回顧性研究發現，烏司他丁對于成人CPB心臟手術術后ICU停留時間、術后住院時間和死亡率沒有影響，可降低術后急性腎損傷的發生率。烏司他丁對于紫紺小兒心臟術后不良事件發生率的影響與成人心臟手術的結果不同，可能與烏司他丁的應用劑量、人群和樣本量等因素有關。另外，在術后7年隨訪結果中，烏司他丁對TOF患兒術后腎功能衰竭的發生率和死亡率亦沒有影響。然而，本研究雖設計了嚴格的觀察終點和足夠的隨訪時間，但樣本量尚小。在臨床研究中，往往重視藥物的有效性，但藥物的安全性通常更為重要，在此特別提出的是，對藥物安全性的評估難度要遠遠大于對其有效性的評估。本研究結果并未發現兩組患者術后遠期并發癥發生率與死亡率的差異，對該結果仍需謹慎解讀，還有待更大規模的前瞻性隨機對照試驗來進一步驗證。

本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性隊列研究，故不可避免的存在其他混雜偏倚的干擾；其次，本研究遠期隨訪的失訪率為15.76%，稍高的失訪率主要有兩個原因：其一是限于經濟條件和認識水平，某些患者的依從性較差；其二是近年來中國通信方式的發展和變革導致很多患者原有電話地址無法聯系上，稍高的失訪率在一定程度上限制了安全性隨訪數據的統計效力。

綜上所述，烏司他丁可顯著降低紫紺小兒心臟術后總出血量和術后延遲拔管的發生率，具有一定的肺保護作用，對近、遠期腎功能衰竭的發生率和死亡率沒有影響。