兒童先天性心臟病圍術期監測與血管活性藥物應用現狀的多中心調查

龔霄雷，朱麗敏，劉玉潔，張明杰，徐卓明

兒童先天性心臟病（先心病）行體外循環、心內直視手術后由于體外循環引起全身炎癥反應（systemic inflammatory reaction syndrome，SIRS）、心肌切開、心肌水腫等原因，容易出現術后低心排血量綜合征（Low cardiac output syndrome，LCOS）［1-2］，對于復雜先心病術后 LCOS的發生率可高達 25%［3］。LCOS可嚴重影響患兒的生存率和并發癥發生率［4］。圍術期血流動力學的監測以及采用血管活性藥物的治療十分重要。目前，國內外對于兒童先心病圍術期血流動力學的監測和治療共識或標準尚缺乏高級別循證醫學資料。各中心之間先心病術后監測和血管活性藥物的使用有較大差別［5］。筆者組織調查問卷，旨在了解目前國內一些兒童先心病中心在先心病術后監測、圍術期血管活性藥物使用現狀和特點，為今后進一步研究奠定基礎。

1 材料與方法

1.1 調查問卷的設置 筆者參閱近年來對于各種類型休克，包括心源性休克、膿毒性休克以及低血容量性休克、LCOS和心功能不全的文獻［4-13］，結合國外的問卷調查結果［3-4，9］，設置本次調查問卷。在本問卷中，主要包括了三部分內容：①兒童心臟圍術期監測項目；②手術中血管活性藥物的使用；③手術后血管活性藥物的使用。

在心臟圍術期監測項目調查中，各監測項目按使用頻率被分為：總是（100%的患者使用），經常（至少70%），有時（近乎30%）以及從不（0%）。血管活性藥物使用調查中，分為單藥還是聯合用藥。術后LCOS主要表現為由于心臟手術后各種原因引起的組織器官氧供絕對或相對不足，參考國外文獻，將其分為：伴體循環阻力（systemic vascular resistance，SVR）增高、伴 SVR降低以及伴肺循環阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）增高。

1.2 調查參與者 2018年7月，筆者向全國兒童先心病年手術量超過500例的中心開展調查，一共有17家國內先心病診治中心參加了本次調查，筆者將紙質調查問卷發至各中心CICU主任，返回率為100%。為了避免誤差，每個中心被要求只回答一份最能代表其中心現狀的問卷。

1.3 數據分析 所有數據均以實際數字和／或百分比進行描述性統計。

2 結 果

2.1 圍術期血流動力學監測方式 所有數據均得到有效返回，表1匯總了各中心進行圍術期血流動力學監測的使用現狀。對于一些常規監測，如：心電圖、動脈有創血壓、CVP、經皮氧飽和度、尿量、血氣分析、血乳酸（lactate，Lac）水平，各中心能達到幾乎100%患者監測；其次為經胸壁超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）、中心靜脈氧飽和度（saturation of central venous，ScvO2）；有創心輸出量監測手段：如脈搏輪廓分析連續心輸出量監測（pulse index continuous cardiac output，PiCCO）、Swan-Ganz導管以及壓力記錄分析等（pressure recording analytical method，PRAM）在先心病術后應用仍不多，有些兒童心臟中心從不使用。

表1 各中心血流動力學監測方法的使用情況（n＝17）

2.2 診斷LCOS的主要依據 在診斷術后LCOS調查中，各中心診斷LCOS的主要依據見圖1，目前國內大部分中心采用臨床表現+ScvO2、Lac并結合超聲檢查判斷殘余解剖問題以及測定各類心臟功能。心輸出量監測方法主要包括：心臟超聲（n＝11），PiCCO（n＝3），PRAM（n＝2），肺動脈熱稀法（n＝1）。有23%的中心診斷LCOS時并不測定心輸出量。

2.3 LCOS血管活性藥物治療情況

2.3.1 預防用藥 17家接受調查的中心，16家在手術室脫離體外循環后即使用藥物來預防LCOS，選擇單藥應用為6例，聯合應用為10例；單藥應用的中心采用多巴胺（Dopa，n＝5）較多，隨后為多巴酚丁胺（Dobut，n＝1）；聯合應用中，各藥物使用狀況分別為：Dopa（n＝10）、米力農（Milri，n＝7）、腎上腺素（Adr，n＝5）、Dobut（n＝4）、去甲腎上腺素（NE，n＝1），其組合方式為：Milri+Dopa（n＝2），Milri+Dopa+Adr（n＝2），Milri+Dopa+Dobut（n＝ 2），Dopa+Adr（n＝2），Dopa+Dobut（n＝ 1），Milri+Dopa+Dobut+Adr+NE（n＝1）。其余1家中心術后不常規使用藥物預防LCOS。

2.3.2 LCOS合并SVR增高時的用藥 術后出現LCOS合并SVR增高時，采用單藥應用的中心有2家，首選藥物均為 Dopa，次選方案為分別為 Adr、Milri。15家中心采用聯合用藥。首選方案中，最多見的組合為：Milri+Dopa（n＝7），其次為 Milri+Adr（n＝3），Milri+Dopa+Dobut（n＝3）。 9 家中心有次選方案，其組合為 Milri+Adr（n＝3），Milri+Dopa（n＝2），Milri+Dopa+Dobut（n＝1），Milri+Dopa+Adr（n＝ 1），Milri+Dobut（n＝1），Dobut+Adr（n＝1）。

2.3.3 LCOS 合并 SVR 降低時的用藥 LCOS 合并SVR降低的治療中，1家中心采用單藥應用，首選Dopa，次選為NE，Adr，其余16家中心均采用聯合用藥。首選方案以Dopa+Adr最為常用（n＝5），其次為 Dopa+NE（n＝2），Dopa+Adr+NE（n＝2），Adr+NE（n＝2），Dopa+Milri+Adr（n＝1），Dobut+NE（n＝1），Dopa+Dobut+NE（n＝1），Milri+Dopa（n＝1），Dopa+Adr+血管加壓素（VP）（n＝1）。 10家中心有次選方案，其中Dopa仍占多數，但NE、VP的比例有所增加，NE+VP（n＝2），NE+Dopa（n＝2），Adr+Milri（n＝2），Dopa+VP（n＝2），NE+Dopa+Milri（n＝1），Dopa+Dobut（n＝1） 。

2.3.4 LCOS合并PVR增高時的用藥 對于 PVR增高的 LCOS，有2家中心選擇單藥應用，均為Milri。其余15家中心采用聯合用藥，采用Milri+兒茶酚胺類藥物+肺血管擴張劑的策略被多數中心所接受（n＝8），分別為 Milri+Dopa+前列環素（PGI2）（n＝1）、Milri+磷酸二酯酶 5 抑制劑（PDE5i）+波生坦（Bos）（n＝1）、Milri+Dopa+Dobut+吸入一氧化氮（iNO）（n＝1）、Milri+Adr+iNO（n＝1）、Milri+Dopa+PDE5i+PGI2（n＝1）、Milri+Adr+PGI2（n＝1）、Milri+NE+PDE5i（n＝1）、Milri+NE+PGI2（n＝1）。 其次為多巴胺+肺血管擴張劑（n＝3），分別為Dopa+iNO+PDE5i（n＝1）、Dopa+Bos（n＝1）、Dopa+Adr+PGI2（n＝1）。不使用肺血管擴張劑（n＝3），為 Milri+Dopa（n＝2）、Milri+Adr（n＝1）。 僅應用肺血管擴張劑Bos+PGI2（n＝1）。

17家中心中，在過去的3年內（2015～2017年）可進行體外膜氧合（extracorporeal memberane oxygenation，ECMO）支持的有15家，其中4家中心超過30例／年，1家中心 26～30例／年，1家中心 11～15例／年，4家中心6～10例／年，5家中心例數為5例／年。

圖1 各中心診斷LCOS的主要依據

3 討 論

先心病體外循環心內直視手術后，因血流動力學發生改變，可出現多種原因引起的休克，造成絕對或相對的氧供不足，常伴有臟器灌注不良、少尿、Lac增高、酸中毒、ScvO2低、肺淤血，此時若有心輸出量監測，則心指數（cardiac indiex，CI）＜2.2 L／（m2·min）［6，10］或 2.0 L／（m2·min）［7］。 目前，國內外學者［7，14］一致認為，在各種原因引起的低血壓或休克出現時，應及時進行血流動力學監測，首先需進行常規心電監測，開放有創動脈監測、開放中心靜脈，并及時了解動脈血氣、Lac以及中心靜脈血氣，了解氧供氧耗是否失衡，并進行床旁超聲檢查，以了解和鑒別休克病因。在本次調查中，幾乎所有中心均能夠實現基本監測，包括心電監護、持續有創動脈血壓、CVP、尿量、血氣分析和Lac。值得注意的是，ScvO2變化與心輸出量相關性較好，能夠提示患者的氧供、氧耗狀態，但本次調查發現能夠做到所有患者監測ScvO2的中心不到50%，因此對于ScvO2監測還需要加強。對于已經給予初始治療的患者，若治療效果不佳或病情仍在加重，應進行心輸出量監測［14］，推薦進行TEE檢查［8］，并且應考慮肺動脈導管置入或經肺熱稀釋來監測心輸出量［17］。本次調查中，筆者發現＞50%的中心能夠進行TEE檢查，但其他心輸出量監測手段，如 PiCCO、Swan-Ganz導管以及PRAM在先心病術后應用仍不多。由于Swan-Ganz導管在小年齡兒童中規格型號不多，導致其在先心病患兒中的使用受到一定限制，但筆者認為對于右心功能不全、急性呼吸窘迫綜合征、肺高壓和靜脈-靜脈（V-V）ECMO的患者，Swan-Ganz導管的監測數據對于臨床決策十分重要，應考慮在圍術期放置。PiCCO是一種經肺熱稀釋技術，其測得的心輸出量與Swan-Ganz所測的基本一致，能實時反應心輸出量、容量狀態以及體循環阻力的變化，對指導臨床工作意義較大，可用于較小年齡、體重較輕的雙心室修補術后的兒童。但對于姑息術、存在心內分流、單心室生理以及有明顯的心臟瓣膜反流的患兒，PiCCO導管可能并不適用。PRAM是無需熱稀釋校準，根據有創血壓波形分析得出的心輸出量，但休克患兒留置不同部位的動脈導管，其脈搏波形的變異很大，對于休克患者推薦股動脈或肱動脈監測血壓［18］來避免誤差。近年來發現微循環是休克復蘇療效觀察的窗口，有文獻報道監測局部組織氧飽和度反應微循環灌注以及觀察舌下微循環改變，以指導藥物或ECMO的撤離［19-20］，即組織灌注導向的休克復蘇。在本次調查中，有7家中心能實現NIRS監測，但相比國外幾乎100%中心均能進行NIRS監測還需較大提升。

術后應用血管活性藥物預防LCOS一直是心外科術后的重點，本次調查幾乎所有中心均會預防性使用藥物來預防 LCOS。 多個國外研究［1，8，21］證實，Milri對于降低心臟術后患兒LCOS發生是有效的。心源性休克患兒的專家共識中強烈建議對于心臟術后出現右心功能不全和／或肺高壓患者，采用Milri替代Dobut用于治療心源性休克［9］。但Milri較其他藥物如：左西孟旦、Dobut、Dopa等在降低LCOS和死亡率，縮短住院時間方面的優勢還有待證實。Dopa在先心病術后LCOS治療也有廣泛使用，包括Norwood I期手術后［22］。 在本次調查中，17家中心中應用Dopa預防LCOS居多，聯合應用中以Milri+Dopa±其他藥物為主（n＝7），與意大利報道的結果相似［11］。原因可能還是作為預防用藥，Milri的價格相對昂貴。

LCOS合并高SVR是經典的LCOS表現，常伴隨四肢濕冷，ScvO2下降，心肌收縮力減弱，容量超負荷，乳酸增高以及酸中毒，其病理生理的變化與心源性休克相似。對于這部分患兒，若血壓正常，多數伴隨SVR顯著增高，因此Milri的增加心肌收縮力、降低SVR的作用優勢十分明顯。若出現血壓下降，即出現心源性休克，仍需在增加心肌收縮力的同時給予有效的升壓藥物來維持平均動脈壓保證臟器和冠脈灌注，即強心+升壓。諸多相關調查研究顯示，此時血管活動藥物選擇的主要“分歧”是Dopa。Vogt在2011年對歐洲各大心臟中心調查中發現，多數心臟中心在處理LCOS合并高SVR時，首選藥物為Milri［5］，同樣的結果也出現在意大利的一項調查中［11］。 美國心臟病協會（American Heart Association，AHA）心源性休克專家共識提出，外周濕冷型心源性休克（即LCOS合并高SVR），升壓藥物應根據基礎心率來決定使用NE或者Dopa，若患者基礎心率快或合并心律失常，應考慮NE；若患者的基礎心率慢可考慮Dopa，但會增加患者心律失常的風險［13］。2015年一項對于中國ICU血管活性藥物的調查中發現，對于心源性休克，首選的血管活性藥物均為 Dopa，與是否教學醫院和醫生年資無關［12］。而Brissaud等認為，由于Dopa可能存在致心律失常作用，提出兒童心源性休克首選藥物為Dobut+NE，若NE效果不佳，再給予Adr［9］。本次調查中，多數中心采用Milri、Dopa作為LCOS伴SVR增高的一線治療。

LCOS合并低SVR多見于長時間體外循環，引起SIRS導致分布性因素增加［23］此類患兒血流動力學狀態更為復雜，休克原因常為心源性+分布性（血管擴張）。在此類型LCOS中，對于低心排血量與SVR增高的LCOS亦有不同，臨床醫生應將此類型患兒的低心排血量界限定于＜3.3 L／（m2·min ），而不是傳統的 2.2 或 2.0 L／（m2·min ）［24］。 AHA 心源性休克專家共識建議，對于LCOS伴SVR降低的患者，應考慮血流動力學導向的綜合治療，加強血流動力學監測，并給予 NE［13］。 Marino等也認為，NE對于LCOS合并低SVR的治療是有幫助的［8］。歐洲兒科醫生對于此種類型LCOS首選為Dopa，其次為Adr、NE，若需要聯合用藥，再Dopa基礎上首先考慮 Adr，然后是 NE［5］。 在意大利的調查中，首選藥物為 Adr（72%），然后為 Dopa（29%），最后為 NE 和VP（21%）［11］。本次調查結果與歐洲的調查基本一致，大多數中心以Dopa為基礎，若聯合用藥則首選Adr，次選 NE 和 VP。

對于LCOS合并高PVR的患兒，治療重點在于改善右心功能和降低肺血管阻力，對于術后出現的反應性肺高壓和肺高壓危象，除了必須的鎮靜、鎮痛（必要時肌松），避免低氧血癥和酸中毒外，肺血管擴張劑對于緩解肺高壓也是至關重要的。AHA 2015年兒童肺高壓的診療指南中提出，術后肺高壓應給予PGI2或iNO作為靶向性治療，西地那非可防止撤離iNO時出現的肺高壓反跳［25］。2016年歐洲兒童肺高壓專家共識也提出，術后肺高壓可給予iNO、PGI2來降低肺阻力，優化容量負荷，出現右心功能不全時應給予Milri或左西孟旦改善心肌收縮力，并可應用升壓藥物（如：NE、VP、特利加壓素）改善左右心室交互作用，恢復冠脈灌注壓，必要時可應用機械輔助手段。在本次調查中，采用Milri+兒茶酚胺類藥物+肺血管擴張劑的主流策略被大部分中心所接受（n＝8），但也有中心不使用肺血管擴張劑（n＝5），考慮到目前肺血管靶向治療費用昂貴可能限制了這些藥物在臨床的使用。

4 結 論

通過本次調查，筆者了解到目前國內兒童心臟中心在先心病術后血流動力學監測方面，基礎監測覆蓋率能達到幾乎100%，在高級血流動力學監測中，77%能做到心輸出量監測，41%中心可進行微循環監測，與國外仍有較大差距。對于預防術后LCOS，本調查發現各中心以Dopa為主要用藥，而國外以Milri居多。在三種不同類型的LCOS治療調查中，本調查結果與國外調查基本相符。但各中心之間用藥差異仍較大，缺乏統一的標準和指南。期待有更多高質量的多中心隨機對照血管活性藥物的臨床試驗以及診療指南或專家共識，以指導臨床醫生正確使用血管活性藥物。

致謝（以拼音排序）：北京軍區總醫院附屬八一兒童醫院、復旦大學附屬兒科醫院、廣東省人民醫院、廣州市婦女兒童醫療中心、河南省兒童醫院、華中科技大學附屬武漢協和醫院、江西省兒童醫院、南京醫科大學附屬兒童醫院、青島市婦女兒童醫院、深圳市兒童醫院、首都兒科研究所附屬兒童醫院、首都醫科大學附屬北京安貞醫院、武漢亞洲心臟病醫院、中國醫學科學院阜外心血管病醫院、浙江大學醫學院附屬兒童醫院、鄭州市第七人民醫院的CICU為本次調查提供的無私幫助。