功能型便秘發(fā)病機制的最新研究進展

于永鐸　滿如

【摘要】 功能性便秘（functional constipation，F(xiàn)C）作為一種功能性腸病，其特征性臨床表現(xiàn)為長時間持續(xù)性排便困難、排便不盡感或無便意感，同時需經(jīng)臨床檢查排除器質性病變及腸易激綜合征（IBS）。病情頑固，發(fā)病機制復雜多樣，嚴重影響了人們的身心健康和生活質量，本文通過對近年來相關文獻的總結，總結祖國傳統(tǒng)醫(yī)學對便秘病因病機的闡述，并總結了近年來針對便秘治療的相關進展，以指導臨床防治工作。

【關鍵詞】 功能性便秘; 發(fā)病機制; 最新研究進展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.09.080 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）09-0-03

Latest Research Progress of Functional Constipation Pathogenesis/MAN Ru，YU Yongduo.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（9）：-170

【Abstract】 Functional constipation（FC），as a functional bowel disorder，is characterized by chronic persistent defecation difficulty，poor or nonfecal sense，and requires clinical examination to eliminate physical lesions and irritable bowel syndrome（IBS）.In view of that complex nature of the disease，the pathogenesis is complicate and diverse，which seriously affects the physical and mental health and the quality of life of people.The present document summarizes the relevant literatures in recent years，summarizes the elaboration of the traditional medicine on the etiology of constipation cause by the traditional medicine，and summarizes the recent progress against the treatment of constipation in order to instruct clinical control and prevention work.

【Key words】 Functional constipation; Pathogenesis; Latest research progress

First-authors address：Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110847，China

功能性便秘（functional constipation，F(xiàn)C）作為一種功能性腸病，其特征性臨床表現(xiàn)為長時間持續(xù)性排便困難、排便不盡感或無便意感，同時需經(jīng)臨床檢查排除器質性病變及腸易激綜合征（IBS）[1-3]。國外的研究顯示FC常見于老年人群，發(fā)病率高達24%，女性尤為多見。有研究顯示我國普通人群FC患病率為6%[4-7]。長期便秘可導致肛裂、痔瘡、直腸脫垂等肛腸疾病的發(fā)病率增高[8]，嚴重便秘患者常伴失眠、焦慮、抑郁、易怒，影響其身心健康及生活質量[9-10]。關于FC的發(fā)病機制眾說紛紜，下面筆者將對目前中醫(yī)及現(xiàn)代醫(yī)學對FC的最新研究進行歸納總結。

1 中醫(yī)對于FC的認識

功能性便秘屬中醫(yī)“便秘”范疇，現(xiàn)代醫(yī)家對于便秘之所以為病有不同見解。路廣晁認為便秘以氣血陰陽虧虛為本，腑氣不通為標[11-12]，初期多以壅塞不通、邪滯胃腸等實證為主，日久以推動無力、腸失潤養(yǎng)等虛證為主。張中旭等[13]總結李鯉經(jīng)驗認為久秘為氣血失和而致，雖其秘結表現(xiàn)是實，但久秘必伴隨氣虛、氣滯或血虛。姜華等[14-16]認為三焦不通是導致便秘的關鍵。隋楠等[17]從氣機升降的角度，認為氣的循行異?？芍卤忝兀委煏r常佐以行氣導滯。于永鐸等[18-20]在傳統(tǒng)中醫(yī)辯證基礎上，提出“久病血瘀，瘀毒損絡”病機假說，即久病因虛致瘀，應用“活血化瘀，解毒通絡”治法治之，并以此組方形成活血化瘀、解毒通絡的中藥復方“化瘀通便湯”，臨床應用療效較好。吳義春等[21]結合現(xiàn)代人生活狀況，認為濕滯氣機在當下社會功能型便秘的致病中起重要作用?？傊?，判斷準確患者發(fā)病的病因病機，對指導臨床治療有重要意義。

2 現(xiàn)代醫(yī)學對FC的認識

現(xiàn)代醫(yī)學也對FC的發(fā)病機制進行了深入的研究，國內外相關研究[22-25]表明，Cajal間質細胞（ICC）與胃腸電慢波的發(fā)生器及傳導密切相關，神經(jīng)-體液系統(tǒng)產(chǎn)生的刺激可以通過ICC傳給平滑肌細胞，從而調節(jié)胃腸道的運動;SCF/c-kit信號通路可以影響ICC表型及功能，由于ICC表型存在很大的可逆性，為FC的治療提供了一個重要靶點[26-27]。近幾年，隨著細胞自噬機制的研究[28]，有學者認為ICC自噬可由其細胞內Ca2+超載引發(fā)，從而導致其形態(tài)及功能異常，進一步影響胃腸動力[29-31]。腦-腸軸是一個雙向神經(jīng)-內分泌網(wǎng)絡系統(tǒng)，是胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間相互聯(lián)系的紐帶和通路[32-35]，Chen等[36]研究發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子可通過TrkB-PLC/IP3信號通路改變腸神經(jīng)支配及平滑肌細胞結構的二次退化，從而影響腸道蠕動。P2X2受體是近年來備受大家關注的一種ATP門控的離子通道型受體，朱華等[37-38]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C大鼠模型結腸中P2X2受體的表達明顯減少。另外，相關研究表明，一種抑制性神經(jīng)遞質血管活性腸肽（VIP）可導致結腸運動減弱，同時可調節(jié)腸道水液代謝[39-40]。AQP-3mRNA的表達也可會對腸道水液的多少有影響，可以此機制調節(jié)便質從而調節(jié)便秘[41-42]。一氧化氮（NO）作為一種很強的抑制性神經(jīng)遞質，通過抑制L型鈣通道從而抑制平滑肌收縮[43]，引起便秘;膽囊收縮素（CCK）是一種腦腸肽，廣泛分布在消化系統(tǒng)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中，可直接作用于胃腸道黏膜，抑制乙酰膽堿釋放，同時刺激VIP、NO的釋放，從而使胃腸平滑肌收縮頻率降低。吳國琳等[44]指出中醫(yī)整體觀、陰陽學說、正邪理論與腸道微生態(tài)平衡相通，通過中醫(yī)整體觀、陰陽學說、正邪理論角度，對腸道微生態(tài)的失衡進行辨證論治，可以對FC起到良好的治療效果。

3 討論與展望

功能性便秘是臨床常見病，也是國內外公認的難治病之一，病情頑固，發(fā)病機制復雜多樣，嚴重影響了人們的生活質量，隨著社會競爭壓力的加劇及日益增長的老齡化人口，F(xiàn)C發(fā)病率日益升高，患者數(shù)量持續(xù)上行。中西醫(yī)在對于FC的治療上各具優(yōu)勢，西醫(yī)多采用心理疏導、改善生活方式、瀉劑、促動力藥物、促分泌劑、灌腸劑及栓劑等藥物治療、生物反饋治療及手術治療等方法[45]，雖然短期療效較好，但是遠期療效欠佳，且常有副作用及不良反應等問題。而中醫(yī)注重治病求本，發(fā)揮其整體觀念優(yōu)勢;在治療上療效顯著，但對于腸道及肛門發(fā)生形態(tài)學變化的出口梗阻型便秘的治療效果不佳，此時，中西醫(yī)結合共同治療FC顯得更具優(yōu)勢。且運用中醫(yī)辨證論治理論治療FC，雖療效頗佳，但由于對于大多數(shù)治病原理無法從現(xiàn)代醫(yī)學角度解釋，而無法得到國際上的認可，此時現(xiàn)代醫(yī)學細胞分子水平的研究就顯得尤為重要，一方面找到明確的信號通路、效應器及靶細胞，可以指導新型藥物的研發(fā)，降提高藥物治療的精準度從而提高療效、低毒副作用;另一方面，也可通過驗證體內通路、細胞、分子的變化，探討研究中醫(yī)藥治療功能性便秘的作用及其可能機制，為揭示其作用機制本質而提供理論依據(jù)，使其更具說服力，也為尋找中醫(yī)藥治療FC的新方法和新途徑。且中醫(yī)外治法在治療功能性便秘上顯示了出獨特的優(yōu)勢，但目前中醫(yī)外治法治療功能性便秘多以臨床療效觀察和經(jīng)驗總結為多，缺乏基礎的、系統(tǒng)的、深入的實驗研究，如何更好地把現(xiàn)代的科研手段與中醫(yī)特色治法相結合，使得中醫(yī)治療FC的原理更加科學直觀，并且進一步指導中醫(yī)特色療法的改良創(chuàng)新，具有極其重大的意義，相信隨著現(xiàn)代科技的進步及神經(jīng)胃腸病學相關學科的深入發(fā)展，對FC發(fā)病機制的研究將日益明朗。并且通過結合運用現(xiàn)代精準醫(yī)學、系統(tǒng)生物學、整合醫(yī)學，讓中醫(yī)藥的作用本質可以被更好的證明和認可。

參考文獻

[1]羅文舟.功能性便秘患者中醫(yī)體質類型分布的初步研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學，2017.

[2]資昌艷，陳誠，丁吉林，等.功能性便秘中醫(yī)研究進展[J].實用中醫(yī)藥雜志，2018（10）：1277-1278.

[3]王燚霈，朱瑩，羅敷.功能性便秘穴位敷貼治療的研究進展[J].湖南中醫(yī)雜志，2018，34（9）：211-214.

[4]袁紹倫，袁寰，張濤，等.老年人便秘致嚴重心血管事件9例[J/OL].中西醫(yī)結合心血管病電子雜志，2017，5（17）：13-14.

[5]易保全，岳廷，蓋興文.老年人便秘的危害及常見的治療方法[J/OL].中西醫(yī)結合心血管病電子雜志，2018，6（25）：18-19.

[6]劉娜.淺談社區(qū)老年人便秘中醫(yī)治療[J].世界最新醫(yī)學信息文摘，2018，18（68）：225.

[7]姚健鳳，鄭松柏.老年人慢性便秘的評估與處理專家共識解讀[J/OL].中華老年病研究電子雜志，2017，4（2）：28-31.

[8] Zhao Y F，Ma X Q，Wang R，et al.Epidemiology of functional constipa-tion and comparison with constipation-predominant irritable bowelsyndrome：the Systematic Investigation of Gastrointestinal Diseases inChina（SILC）[J].Alimentary Pharmacology&Therapeutics，2011，34（8）：1020-1029.

[9]王玉婷.失眠伴焦慮患者的中醫(yī)證候學特點及中醫(yī)藥干預治療的臨床觀察研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學，2016.

[10]朱曉晨.抑郁癥相關失眠證候要素及虛實證候間多導睡眠圖特點研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學，2011.

[11]趙曉晗，路廣晁.路廣晁教授治療以便秘為主癥慢性結腸炎經(jīng)驗[J].長春中醫(yī)藥大學學報，2013，29（2）：231-232.

[12]王瑛瑛，路廣晁.路廣晁治療功能性便秘經(jīng)驗[J].光明中醫(yī)，2010，25（1）：12-13.

[13]張中旭，李鯉.李鯉教授應用和法治療功能性便秘經(jīng)驗[J].河南中醫(yī)，2009，29（1）：28-29.

[14]姜華，馮文哲，高強強.淺談通調三焦法治療功能性便秘的作用機理[J].陜西中醫(yī)，2014，35（9）：1222-1223.

[15]徐昭.從三焦論治便秘的理論研究現(xiàn)狀[J].內蒙古中醫(yī)藥，2014，33（22）：104-105.

[16]常立杰，胡珂.淺析從三焦論治便秘[J].江西中醫(yī)藥，2013，44（4）：12-13.

[17]隋楠，田振國.田振國“從氣治秘”調暢情志治療慢性功能性便秘經(jīng)驗總結[J].遼寧中醫(yī)雜志，2018，45（4）：689-691.

[18]于永鐸，陳萌，辛世勇，等.化瘀通便顆粒治療慢傳輸型便秘46例臨床觀察[J].中國醫(yī)學工程，2013，21（9）：71-72.

[19]姚秋園，于永鐸，付原琰.慢傳輸型便秘與血瘀的實驗研究[J].吉林中醫(yī)藥，2017，37（2）：170-173.

[20]姚秋園，于永鐸，陳萌.化瘀通便湯治療慢傳輸型便秘臨床觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志，2016，43（10）：2109-2112.

[21]吳義春，王德辰，蘇澤琦，等.從濕滯論治便秘新探[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2016，9（6）：709-712.

[22] Lyford G L，He C L，Softer E，et al.pan-colonic decrease in interstitial cells of Cajal in patients with slow transit constipation[J].Gut，2002，51：496-501.

[23]劉世舉，李巖，張慧儉，等.通秘合劑對慢傳輸型便秘大鼠結腸神經(jīng)節(jié)細胞及Cajal間質細胞的影響[J].河南中醫(yī)，2018，38（9）：1347-1351.

[24]周肸，顏帥，張丹，等.Cajal間質細胞自噬在慢性傳輸型便秘中的實驗研究進展[J].遼寧中醫(yī)雜志，2018，45（3）：660-662.

[25]黃振鵬，邱虎，徐保平，等.Cajal間質細胞在消化系統(tǒng)動力性疾病發(fā)病中作用機制的研究進展[J].國際消化病雜志，2018，38（1）：28-31.

[26]霍明東，丁曙晴，丁義江，等.SCF/c-Kit信號通路在“瀉劑結腸”發(fā)病機制中的作用[J].世界華人消化雜志，2013，21（9）：809-813.

[27]寧厚旭.針刺對SCF/c-kit信號通路的調控作用及其治療慢傳輸型便秘的機制探討[D].南京：南京中醫(yī)藥大學，2012.

[28]王贊，石玉秀.應激的細胞反應上調細胞自噬的機制[J].解剖科學進展，2015，21（4）：439-442.

[29]關永俊，鄭陽，王長友，等.Cajal間質細胞自噬與STC關系的研究進展[J].山東醫(yī)藥，2016，56（40）：104-106.

[30]關永俊.Cajal間質細胞的自噬與慢傳輸型便秘之間的關系[D].唐山：華北理工大學，2016.

[31]林莉.濕阻中焦證Cajal間質細胞模型Ca2+調節(jié)機制及平胃散干預作用的實驗研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學，2011.

[32] Kim D Y，Camilleri M.Serotonin：a mediator of the brain-gut con-nection[J].Am J Gastroenterol，2000，95（11）：2698-2709.

[33]劉寒，張歡歡，侯建平，等.基于“腦腸相通”理論的腦缺血與腸道菌群的關系探討[J].中藥藥理與臨床，2017，33（6）：173-176.

[34]余穎聰.白藜蘆醇對腸易激綜合征模型小鼠腦-腸軸影響研究[D].杭州：浙江中醫(yī)藥大學，2017.

[35]郭晨希，孫志廣，嚴晶.微生物群-腦-腸軸與腸易激綜合征[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2016，25（17）：1930-1932.

[36] Chen F，Yu Y，Wang P，et al.Brain-derived neurotrophic factor accelerates gut motility in slow-transit constipation[J].Acta Physiol（Oxf），2014，212（3）：226-238.

[37]朱華，彭煒.P2X2受體在慢傳輸型便秘大鼠模型結腸中的表達及意義[D].蚌埠：蚌埠醫(yī)學院，2011.

[38]付原琰.化瘀通便湯對STC模型大鼠結腸組織P2X2受體表達的影響[D].沈陽：遼寧中醫(yī)藥大學，2017.

[39]陸琳.電針深刺天樞穴治療中風后便秘的臨床療效觀察及其對血清SP、VIP含量的影響[D].南京：南京中醫(yī)藥大學，2017.

[40]賈蕊，邢海嬌，張選平，等.不同刺灸法對功能性便秘大鼠血漿一氧化氮、一氧化氮合酶及結腸血管活性腸肽的影響[J].針刺研究，2017，42（1）：50-55.

[41]周永學，王郁金，張紅，等.血管活性腸肽對便秘大鼠排便及結腸組織中VIP-cAMP-PKA-AQP3信號通路的影響[J].中南大學學報：醫(yī)學版，2016，41（11）：1175-1180.

[42]周永學，王郁金，閆曙光，等.硝菔通結方對功能性便秘大鼠結腸組織中VIP-cAMP-PKA-AQP3信號通路的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22（24）：99-104.

[43]全曉靜，羅和生，陳煒，等.一氧化氮和硫化氫對大鼠結腸平滑肌鈣鉀電流影響的比較[J].中華實驗外科雜志，2015，32（12）：3053-3057

[44]吳國琳，余國友，盧雯雯.腸道微生態(tài)的中醫(yī)本質探討[J].中華中醫(yī)藥學刊，2015，33（11）：2586-2588.

[45]徐國萍，來毅.慢性便秘治療的研究進展[J].胃腸病學，2015，20（6）：380-382.