培美曲塞二鈉治療晚期非小細(xì)胞肺癌的效果及毒副作用

左揚(yáng)松，濮娟，沈文沂，王成師

(南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院附屬漣水人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，淮安 223400 )

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要類型，占肺癌患者總數(shù)的80%～90%；臨床確診的NSCLC患者中有相當(dāng)大比重已屬于中晚期，其預(yù)后及生活質(zhì)量不容樂觀[1-2]。晚期NSCLC臨床治療主要采用鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，比如常見的鉑類加紫杉醇、長春瑞賓的一線治療方案，可延長患者生存期和改善生活質(zhì)量[3]；但一線治療的有效率僅為25%～30%，加上患者年齡較大、機(jī)體條件差、身體耐受性低以及毒性作用明顯，容易導(dǎo)致一線治療不耐受而中止或治療失敗[4]。因此一線化療失敗的晚期NSCLC患者選擇合適的二線治療方案尤為重要，相關(guān)癌癥指南也僅給出推薦治療藥物[5-9]。本研究選擇兩種常用的二線化療藥物培美曲塞二鈉和多西他賽進(jìn)行比較，探討培美曲塞二鈉單藥二線治療晚期NSCLC患者的近遠(yuǎn)期療效和毒性作用，為臨床合理治療、改善晚期NSCLC患者生存質(zhì)量等提供臨床證據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象 納入我院2016年1月至2017年6月期間收治的84例晚期NSCLC患者。采用單盲隨機(jī)數(shù)表法分為對照組和觀察組，各42例。對照組男27例，女15例；年齡范圍42～74歲，年齡(56.14±7.25)歲；臨床分期Ⅲb期29例，Ⅳ期13例；組織學(xué)類型腺癌32例，鱗癌10例；抽煙史37例。觀察組男26例，女16例；年齡范圍41～75歲，年齡(56.08±7.31)歲；臨床分期Ⅲb期27例，Ⅳ期15例；腺癌34例，鱗癌8例；抽煙史39例。兩組晚期NSCLC患者性別、年齡、臨床分期、組織學(xué)類型及抽煙史等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明分組較為均衡，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書,本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)過胸部X線、CT或MRI等影像學(xué)及病理學(xué)檢查確診的NSCLC患者，臨床病理分期Ⅲb至Ⅳ期；(2)經(jīng)一線化療治療失敗，且距離上次化療時間>1個月；(3)年齡40～75歲，且預(yù)計(jì)生存時間≥3個月；(4)獲得患者及(或)家屬的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有嚴(yán)重的心、肝、腎等器質(zhì)性病變或其他惡性腫瘤者；(2)合并急性感染、自身免疫性疾病、精神意識障礙無法正常溝通者。

1.3 方法 兩組患者化療前1周均口服葉酸片(0.4 毫克/次，1次/天)，直至整個化療周期結(jié)束后3周，治療前1 d、治療當(dāng)天和治療后1 d連續(xù)3 d口服地塞米松(4 毫克/次，2次/天)，治療前5 d肌注維生素B1(1次/天)等。對照組采用多西他賽注射液(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))單藥化療，劑量75 mg/m2，化療前30 min肌注異丙嗪25 mg。觀察組采用培美曲塞二鈉(南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn))化療，靜脈滴注500 mg/m2，1次/天。兩組均21 天/周期，持續(xù)4個周期。治療期間每周定期檢查血常規(guī)、肝腎功能和心電圖等，積極給予對癥處理。兩組患者化療結(jié)束后通過電話、上門拜訪、微信/QQ、來院復(fù)查(頻率)等形式均隨訪1年。

1.4 評價方法

1.4.1 近期療效評價 采用國際通用的實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[10]進(jìn)行近期療效判定，評判者為本院2名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的腫瘤科醫(yī)師。判定標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解(CR)：病灶完全消失且持續(xù)時間至少4周；②部分緩解(PR)：病灶最大雙徑乘積減小≥50%，且維持時間至少4周；③穩(wěn)定(SD)：病灶最大雙徑乘積減小<50%或增大<25%，且無新病灶出現(xiàn)，維持時間至少4周；④進(jìn)展(PD)：病灶最大雙徑乘積增大≥25%，出現(xiàn)新的病灶。腫瘤治療有效率(RR)=(CR+PR)/總數(shù)，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總數(shù)。

1.4.2 毒性作用評價 采用美國國家癌癥研究院(NCI)制定的毒性評價標(biāo)準(zhǔn)(CTC)評估兩組毒性作用情況。

1.4.3 遠(yuǎn)期隨訪評價 對兩組患者進(jìn)行1年隨訪，統(tǒng)計(jì)兩組遠(yuǎn)期生存情況，主要包括6個月生存率、1年生存率和總生存期(OS)情況，OS為腫瘤臨床試驗(yàn)中最佳的療效終點(diǎn)，是指從隨機(jī)化分組開始至任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 兩組均無CR病例，對照組6例PR，21例SD，15例PD，RR為14.29%(6/42)，DCR為64.29%(27/42)；觀察組7例PR，22例SD，13例PD，RR為16.67%(7/42)，DCR為69.05%(29/42)。觀察組RR及DCR較對照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2 毒副作用比較 兩組患者治療期間不良反應(yīng)有血小板減少、白細(xì)胞下降、貧血、惡心嘔吐、脫發(fā)、頭暈頭痛、心慌胸悶、疲乏、肝功能損傷、腹瀉、皮疹。觀察組患者白細(xì)胞下降、惡心嘔吐、脫發(fā)、肝功能損傷發(fā)生率均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。觀察組患者血小板減少、貧血、頭暈頭痛、心慌胸悶、疲乏、腹瀉、皮疹的發(fā)生率較對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

2.3 遠(yuǎn)期隨訪比較 1年隨訪期內(nèi)，對照組和觀察組中分別失訪2例和3例，隨訪成功率為95.24%(40/42)、92.76%(39/42)。觀察組6個月、1年生存率及OS較對照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

多西他賽作為一種半合成強(qiáng)效紫杉類藥物，抗腫瘤效果優(yōu)于紫杉醇，其作用機(jī)制是增強(qiáng)微管蛋白聚合，通過抑制微管解聚來改善細(xì)胞有絲分裂，使G2和M期的細(xì)胞受阻滯，進(jìn)而產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞增殖、減緩腫瘤進(jìn)展的治療目的[11-12]。培美曲塞二鈉是一種含有吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，其抗腫瘤機(jī)制主要是抑制葉酸代謝途徑中酶活性，破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA合成，產(chǎn)生抑制腫瘤生長的效果[13-14]。Gandara等[15]報(bào)道顯示多西他賽和培美曲塞二鈉二線治療Ⅲ-Ⅳ期NSCLC患者有積極效果，可延長OS、無進(jìn)展生存期(PFS)和1年生存率以及改善生活質(zhì)量等。本研究顯示對照組RR為14.29%，DCR為64.29%，觀察組RR為16.67%，DCR為69.05%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，和上述文獻(xiàn)報(bào)道相吻合，提示兩種藥物治療晚期NSCLC患者的近期療效相近。1年隨訪顯示對照組6個月、1年生存率分別為45.00%、25.00%，OS為(8.41±2.96)月，和觀察組51.28%、23.08%、(8.72±3.02)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明培美曲塞二鈉和多西他賽二線治療晚期NSCLC患者的遠(yuǎn)期療效基本相同，均對緩解病情和改善預(yù)后具有積極作用[16]。

表1 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療結(jié)果[例(%)]

注：兩組療效比較，χ2=0.091，P=0.214

表2 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者毒副作用比較[例(%)]

表3 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨訪1年結(jié)果比較

注:對照組和觀察組中分別失訪2例和3例

化療過程常伴有毒性作用，常見的有白細(xì)胞下降，其中以粒細(xì)胞下降明顯；隨著化療過程的進(jìn)行，血小板、紅細(xì)胞水平也會受到影響，易引起貧血，此外消化道、皮膚組織、肝腎功能、神經(jīng)系統(tǒng)等也易出現(xiàn)毒副癥狀。本研究中兩組血小板減少、貧血、頭暈頭痛、心慌胸悶、疲乏、腹瀉、皮疹的發(fā)生情況接近，但觀察組白細(xì)胞下降、惡心嘔吐、脫發(fā)、肝功能損傷發(fā)生率均明顯低于對照組，和文獻(xiàn)報(bào)道[17]相似，說明和多西他賽相比，培美曲塞二鈉的毒副作用明顯較輕，能夠減輕晚期NSCLC患者的化療痛苦，尤其適用于年齡較大、體質(zhì)虛弱和耐受性較差的患者，有助于改善生活質(zhì)量[18]。

綜上所述，經(jīng)一線化療失敗的晚期NSCLC患者需積極給予二線治療，選用培美曲塞二鈉治療可取得同多西他賽相近的抗腫瘤效果，并顯著減輕毒性作用，化療安全性高。