阿帕替尼在晚期腫瘤中的療效及安全性分析

王瑾,張延順，王勇，付寶寶，王琛琛

(安徽淮南市第一人民醫院腫瘤血液科，232001)

在惡性腫瘤的流行過程中，常常出現復發、轉移、而在腫瘤的發生及轉移過程中，研究發現腫瘤新生血管發揮重要作用。然而早1971年，Folkman博士首次提出了腫瘤生長和轉移需要血管生成的過程的觀點，即通過抑制腫瘤血管的生成可以達到治療腫瘤的目的。目前的研究已經證實許多通路參與了腫瘤新生血管的形成，比如血管內皮生成因子(VEGF)及血管內皮生成因子受體(VEGFR)介導的通路。目前在晚期腫瘤的治療中，國內外均提出了抗腫瘤血管生長因子治療[1-2]，阿帕替尼作為我國自主研制抗血管生成藥物，其應用的療效及安全性如何？本文對30例腫瘤晚期患者(二線及以后治療)應用阿帕替尼進行了經驗總結。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我科2016年12月至2018年4月接受甲磺酸阿帕替尼治療的30例晚期腫瘤患者病歷資料，男20例，女10例；年齡范圍26～82歲，平均年齡57.3歲；≤65歲22例、>65歲8例；美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分1分6例、2分13例、3分11例；治療時機在二線為12例、三線及以后為18例；單藥治療為24例，聯合化療為6例。

所有患者均為Ⅳ期患者，既往接受二線或二線以上治療失敗或疾病進展的患者。

1.2 方法 所有患者均接受甲磺酸阿帕替尼治療，初始劑量為250 mg或500 mg，部分患者聯合化療，所有患者均在早餐后服用，1次/天，28 d為一個治療周期，治療期間患者出現與阿帕替尼相關的Ⅳ度不良反應或患者出現不可耐受的不良反應時，予以停藥。

1.3 觀察指標 根據 實體瘤的療效評價標準(RECIST )評價標準，腫瘤的療效評價分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。總緩解率(RP)=(完全緩解+部分緩解)/100%,疾病控制率(DCR)=(完全緩解+部分緩解+穩定)/總病例數%。無進展生存期(PFS)：從患者開始接受阿帕替尼治療開始計算起至疾病進展、死亡或失效。總生存期(OS)：從患者接受阿帕替尼治療開始至患者死亡或失效。不良反應：參照WHO頒布的抗腫瘤藥物不良反應CTCAE 4.0版，體系評分，分為Ⅰ—Ⅳ度。

1.4 隨訪 采用出院病例，門診復查，電話回訪等方式進行隨訪，末次隨訪截止日期為2018年5月1日，隨訪時間以月為單位。腫瘤預后評價指標：PFS。

1.5 統計學處理 采用SPSS 17.0統計學軟件進行分析。不同因素對RP和DCR的影響采用χ2檢驗。PR+SD組和PD組的生存分析建立Kaplan-Meier生存模型，生存率的組間比較采用Long-rank檢驗。影響生存期的多因素分析采用Cox回歸模型。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 近期療效觀察 本研究所選病例中，查閱病歷，30例患者均具有完整的臨床資料，經患者知情同意均口服阿帕替尼聯合或不聯合化療治療。根據RECIST評價標準，其中無CR患者，PR患者4例，SD為15例，DCR為63.3%，PD 7例。

2.2 阿帕替尼不良反應 發生率根據不良反應分級，出現Ⅳ級不良反應有1人，已停藥。見表1。

表1 30例晚期腫瘤患者不良反應及分級(例)

2.3 阿帕替尼與晚期腫瘤患者生存期的關系 在30例隨訪病例中，其中死亡病例5例，占19.23%(5/26)，發現PR+SD組PFS高于PD組，具有一定的生存優勢，兩組之間差異有統計學意義(P=0.039)。見圖1。

圖1 30例晚期腫瘤患者PR+SD組與PD組無進展生存期的比較

2.4 生存影響因素分析 建立COX比例風險回歸模型，進行本研究資料的生存影響因素分析，納入性別等6個自變量。COX回歸分析結果：性別、年齡、ECOG評分、高血壓、乏力、手足反應均不是影響患者無進展生存期的預后因素(P>0.05)。見表2。

表2 30例晚期腫瘤患者COX模型多因素分析

3 討論

針對抗VEGFR的藥物價值，在目前的臨床試驗中，已經證明了晚期實體腫瘤中的抗癌活性。

臨床前研究證實，腫瘤的生長方式或轉移，在沒有持續促進新血管形成的情況下受到阻礙[3-4]，血管VEGF及其受體已被證明在生理腫瘤血管生成中起重要作用。VEGF家族有活的配體(VEGFα、VEGFβ、VEGFC、VEGFD)和胚胎生長因子和三種酪氨酸激酶(VEGFR-1，2和3)在VEGF受體中，VEGFR-2表達局限于血管系統，并且似乎在血管生成中起關鍵作用。VEGF和VEGFR-2結合是癌癥血管生成的一個關鍵因素，它誘導VEGFR-2下游分子的激活，并導致對血管內皮的后續影響，包括增加細胞的通透性，增殖和血管生成所必須的遷移，因此對各科惡性腫瘤的治療可能是一種值得研究的治療方法。

甲磺酸阿帕替尼，一種針對血管VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制劑是中國食品藥品監督管理局(CFDA)批準的第一代口服抗血管藥物，該藥物用于治療晚期胃癌，在目前的臨床試驗中，阿帕替尼也證明了在肝細胞癌[5]、肉瘤[6]和乳腺癌[7]方面的抗腫瘤活性，2012年的ASCO會議上，研究發現在高級別非鱗狀細胞癌患者中抗血管生成治療具有潛在的生存優勢。此外會議報道了三名具有EGFR野生型的晚期NSCLC患者接受了阿帕替尼的二線治療，取得了部分效果。

阿帕替尼是一種有效的針對VEGFR-2、PDCFR-β、RET.c-src和C-Rit的酪氨酸激酶抑制劑。它能有效抑制人臍靜脈內皮細胞(HVVEC)的增殖、遷移和血管形成，阻止微血管萌發，在各種已建立的腫瘤異種移植體外模型上顯示抗腫瘤功效。此外阿帕替尼還可逆轉實體腫瘤中AABCB-1和ABCG-2介導的多藥耐藥性。

本研究顯示阿帕替尼在臨床應用過程中，出現的不良反應主要為手足反應，高血壓，乏力，口腔黏膜損害及皮疹，這與姚藝瑋等[8]在晚期胃癌中的觀察結果相似。在手足反應中，出現Ⅰ度或Ⅱ度皮損居多，Ⅲ度皮損在藥物減量后好轉。2例患者出現了重度乏力，經臨床檢查診斷為亞臨床甲減，予以甲狀腺素治療后好轉，未影響阿帕替尼藥物服用。1例患者出現消化道出血，經臨床檢查發現凝血功能異常，停用阿帕替尼后好轉，而后予以減量服用，未再出現類似癥狀。然而在國內的文獻中未見此種不良反應報道。值得注意的是在本研究中，出現1例Ⅳ度不良反應(高血壓)，該患者收縮壓在200以上，同時伴有聲音嘶啞，蛋白尿(3+++)，治療后效果不佳，最終停藥。

曹恒等[9]在NSCLC的研究中證實了阿帕替尼在療效評價為PR的患者中，其PFS顯著延長，P<0.05，認為療效評價PR可以作為其獨立預后指標。在本研究中，30例晚期腫瘤患者，失訪3例，死亡11例，所有患者均臨床資料齊全。隨訪發現PR+SD組較PD組具有生存優勢，兩組之間差異有統計學意義(P=0.039)。進一步的COX比例風險模型顯示性別、年齡、ECOG、高血壓、乏力、手足反應均不是影響生存的獨立預后因素。這與姚藝瑋、曹恒等的研究結果有差別，可能是所選瘤種、觀察生存時間以及所選患者種族不同導致。

綜上所述，阿帕替尼在晚期腫瘤患者二線及二線以后治療中，臨床效果及安全性值得肯定。隨著對腫瘤領域不斷深入的研究，相信在不久的將來，抗腫瘤血管生成藥物——甲磺酸阿帕替尼，將會在更多的治療領域發揮作用，為更多的晚期腫瘤患者提供治療機會，以及提高生存期。