貝伐珠單抗聯合化療對肺腺癌患者惡性胸腔積液的療效及安全性研究

柯華，劉詠梅，陳維永，周陳嬌，李小波，鄒雪林

(1.四川成都市第七人民醫院呼吸內科， 610021；2.四川大學華西醫院腫瘤科)

非小細胞肺癌屬于肺癌常見的一種病情，其在肺癌中的患病率約為85%，而肺腺癌又是非小細胞肺癌較為高發的病理類型之一[1-2]。目前，隨著人們生活方式無規律、生活環境污染，使得肺腺癌患者愈來愈多，多數患者前來就診時已發生轉移，導致其喪失最佳手術機會[3-4]。惡性胸腔積液為肺腺癌進展期間最為常見的并發癥之一，臨床主要采取化療方式治療，但惡性胸腔積液易反復發作，導致患者整體治療效果欠佳。國外臨床研究結果表明，貝伐珠單抗與鉑類化療藥物共同作用能夠較好控制非鱗型非小細胞肺癌病情，且療效已得到證實，而目前國內鮮有將貝伐珠單抗用于肺腺癌伴惡性胸腔積液的研究報道。本研究旨在觀察貝伐珠單抗聯合化療對肺腺癌患者惡性胸腔積液的療效及對患者安全性、血清腫瘤標志物水平的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2016年1月至2017年12月于成都市第七人民醫院住院治療的92例肺腺癌患者為研究對象，所有參與患者均符合《中國常見惡性腫瘤診斷規范》[5]中有關該病的診斷標準，且經影像學檢查、病理學或細胞學檢查確診者。所有納入研究者依據隨機數字表法分為兩組：治療組(n=46)和對照組(n=46)。治療組年齡范圍18～55歲，年齡(45.3±2.1)歲；卡氏功能評分范圍75～90分，評分(83.1±2.0)分；病程(5.20±2.14)年。對照組年齡范圍19～56歲，年齡(46.17±2.04)歲；卡氏功能評分范圍74～89分，評分(82.28±2.07)分；病程(5.11±2.09)年。兩組患者主要臨床基線資料結果比較，差異無統計學意義(P>0.05)。所有研究對象或家屬均簽署知情同意書，本研究方案經成都市第七人民醫院醫學倫理委員會審批且批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)符合上述診斷標準者；(2)卡氏功能評分(KPS)不低于60分者；(3)近1年內不曾有化療或放療史者；(4)年齡超過18歲；(5)造血功能良好者；(6)對本研究無禁忌證者；(7)臨床資料完整者。排除標準：(1)伴有心、肝、腎等嚴重器質性疾病者；(2)中途退出研究者；(3)存在高血脂、糖尿病等慢性疾病者；(4)依從性較差者；(5)預計生存期低于3個月者；(6)重癥晚期肺腺癌者；(7)伴有發熱或體溫超過38 ℃者。

1.3 方法 兩組患者均首先給予常規化療方案，具體方法為：注射用培美曲塞二鈉(江蘇豪森藥業集團有限公司生產)500 mg/m2；卡鉑注射液(齊魯制藥有限公司生產)300 mg/m2。治療組在對照組用藥方案上給予貝伐珠單抗注射液[瑞士，Roche Pharma (Schweiz) Ltd.] 15 mg/kg持續治療。21 d為一個療程，連續用藥6個療程，所有患者均于第1天靜脈給藥。

1.4 療效判定標準及觀察指標 (1)依據WHO實體瘤評價標準對兩組患者惡性胸腔積液治療效果進行評估，其中胸腔積液徹底消失，且持續時間長于28 d者為完全緩解(CR)；胸腔積液體積較之前縮小50%，且持續時間長于28 d者為部分緩解(PR)；胸腔積液體積縮小少于50%，或增大體積較之前未大于25%，且持續時間長于28 d者為無變化(NC)；患者體內胸腔積液體積較之前大于25%為進展(PD)。臨床有效率=(CR+PR)例數/總例數×100%。(2)采集兩組患者治療前后晨起空腹肘部靜脈血5 mL，并將血液標本置于離心機上經3 500 r/min離心分離5 min后分離血清，將其保存用于檢測。測定并對比兩組患者細胞角蛋白19片段(CK-19)、腫瘤特異性生長因子(TSGF)以及癌胚抗原(CEA)等腫瘤標志物水平變化。收集兩組患者治療前后胸水樣本5 mL，并采用酶聯免疫吸附法檢測其胸水中血管內皮生長因子(VEGF)水平變化。(3)統計兩組患者治療前后KPS評分變化，同時記錄治療期間藥物不良反應發生情況

2 結果

2.1 兩組患者惡性胸腔積液治療效果比較 經過治療，治療組的惡性胸腔積液治療效果較對照組顯著升高，且兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較 治療前兩組患者血清腫瘤標志物各項指標水平經統計學比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，治療后兩組患者CK-19、TSGF以及CEA水平均明顯降低，且治療組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者惡性胸腔積液治療效果比較

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較

注：CK-19為細胞角蛋白19片段；TSGF為腫瘤特異性生長因子；CEA為癌胚抗原

2.3 兩組患者治療前后胸水VEGF和KPS評分比較 治療前兩組患者胸水VEGF和KPS評分差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，治療后兩組患者KPS評分明顯升高，且治療組顯著高于對照組(P<0.05)，胸水VEGF水平明顯降低，且治療組顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后胸水VEGF和KPS評分比較

注：VEGF為血管內皮生長因子；KPS為卡氏功能評分

2.4 兩組患者治療期間藥物不良反應發生情況 治療期間兩組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，且兩組患者均未出現4級不良反應，所有不良反應均經對癥治療后明顯緩解。見表4。

表4 兩組患者治療期間藥物不良反應發生情況

3 討論

據報道[6-8]，肺癌是全球發病率較高的一種惡性腫瘤疾病，而肺腺癌的患病率可達50%，且呈現逐年升高現象。惡性胸腔積液是肺腺癌最為常見的一種并發癥，其形成的主要原因為：(1)腫瘤細胞的分泌功能作用異?；蚴求w內的腫瘤直接侵襲胸膜造成滲出體液異常增多，進一步增加毛細血管的通透性而促使血管生成[9]；(2)腫瘤的壓迫使水、蛋白質等吸收不暢，進而發生液體潴留漿膜腔現象。胸腔積液的產生不僅可以影響患者心理狀態，甚者能夠降低其后期生存質量。有學者報道[10-11]，單純采用化療治療肺腺癌合并惡性胸腔積液整體效果不佳，僅有40%左右的患者臨床癥狀有所改善，故采用有效方式控制胸腔積液的發生發展是提高患者生存質量、延長其生存周期的關鍵。

臨床研究報道[12-14]，血管內皮生長因子在乳腺癌、肺癌等較多種惡性腫瘤疾病誘發的惡性胸腔積液中均異常表達，其主要是通過破壞機體內皮細胞連接等方式以提高血管通透性。貝伐珠單抗是現階段國際上批準上市的第一個血管內皮細胞生長因子抑制劑，可同人體VEGF相結合，抑制腫瘤生長、轉移作用。同時貝伐珠單抗在同人VEGF結合期間，不會發生蛋白質等大分子物質從腫瘤血管中滲出現象，能夠較好地改善腫瘤血管結構，有利于提高化療藥物治療效果[15]。由于肺腺癌伴惡性胸腔積液患者需要長時間化療，而血液學毒性以及神經毒性可抑制治療效果的進一步提升，盡管采用新藥培美曲塞治療，但該療法同樣可增加毒性，使得延長化療不能較好改善患者生存期。研究表明[16-17]，貝伐珠單抗能夠抑制十余種類型惡性腫瘤細胞的生長，并可治療惡性腫瘤積液。本研究對肺腺癌伴惡性腫瘤積液患者給予貝伐珠單抗聯合化療，結果顯示治療組的惡性胸腔積液治療效果較對照組顯著升高，且兩組間差異顯著，同時治療期間兩組不良反應發生率差異無統計學意義。說明對肺腺癌伴惡性腫瘤積液患者采用貝伐珠單抗聯合化療治療可明顯減少胸腔積液，且安全可靠,同相關報道結果[18]相似?？赡苁窃谂嗝狼熁A上，貝伐珠單抗可利用其自身生物效應更好抑制腫瘤血管生成，并進一步提高化療效果。CK-19、TSGF以及CEA作為肺腺癌的血清學標志物，均具有較高的敏感度，且與病情嚴重程度呈正相關[19]。本研究結果顯示，與治療前相比，治療后兩組患者CK-19、TSGF以及CEA水平均明顯降低，且治療組顯著低于對照組，同時治療后兩組患者KPS評分明顯升高，治療組顯著高于對照組，胸水VEGF水平明顯降低，治療組顯著低于對照組。說明對肺腺癌伴惡性腫瘤胸腔積液患者采用貝伐珠單抗聯合化療治療方式能夠有效降低血清CK-19、TSGF、CEA水平以及胸水中VEGF水平，提高其生活質量。但本研究納入肺腺癌伴惡性胸腔積液患者例數相對偏少，缺乏多中心大規模研究，有待后續大樣本量長時間的深入研究。

綜上所述，對肺腺癌合并惡性胸腔積液患者在常規化療基礎上聯合貝伐珠單抗治療可明顯改善其臨床癥狀，降低胸水中VEGF水平，且無嚴重不良反應，效果佳。