增強型體外反搏對冠心病及其危險因素的作用研究

姚亞男?陳桂英?單凌寒?吳群紅

【摘要】冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是動脈粥樣硬化導致器官病變的最常見類型，近年來發病呈年輕化趨勢。該病的病因尚未完全闡明，研究表明，冠心病是由多種因素長期作用的結果，這些因素稱為危險因素。冠心病的主要危險因素包括性別、年齡、高血壓、高血脂、高血糖、高尿酸、高同型半胱氨酸等。增強型體外反搏（EECP）是體外式的機械循環輔助裝置。該文就ERCP對冠心病及其危險因素的治療作用進行綜述。

【關鍵詞】體外反搏;冠狀動脈粥樣硬化性心臟病;心絞痛;危險因素

Effect of enhanced external counterpulsation on coronary heart disease and its risk factors Yao Yanan， Chen Guiying， Shan Linghan， Wu Qunhong. Department of Cardiology， the First Clinical College， Harbin Medi-cal University， Harbin 150001， China

Correspondent author， Chen Guiying， E-mail： cgy669@ 163. com

【Abstract】Coronary atherosclerotic heart disease （coronary heart disease） is the most common type of organ lesions caused by atherosclerosis. In recent years， the onset age of CHD tends to be younger. The etiology of CHD has not been fully elucidated. Previous studies have demonstrated that CHD is caused by long-term effect of multiple factors， which are known as risk factors. The main risk factors of CHD include sex， age， hypertension， hyperlipidemia， hyperglycemia， hyperuricemia and hyperhomocysteine， etc. Enhanced external counterpulsation （EECP） is an external mechanical assisted circulation device. In this article， the effect of EECP upon CHD and its risk factors disease was reviewed.

【Key words】Enhanced external counterpulsation;Coronary atherosclerotic heart disease;Angina;

Risk factor

《中國心血管病報告2017》概要推算我國心血管病現患人數達2.9億，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）患者達1100萬[1]。雖然在過去的30年我國心血管病病死率大幅下降，但是隨著老齡化及城市化的加劇，“帶病生存”的患者越來越多，以及近年來心血管病發病呈年輕化趨勢，形勢依然十分嚴峻。冠心病的病因尚未完全闡明。研究表明，冠心病是多種因素長期作用的結果。冠心病的治療也是一個綜合干預的過程，治療措施包括健康的生活方式、危險因素的控制、規范的藥物控制、合理的支架治療、必要的冠狀動脈搭橋治療。增強型體外反搏（EECP）因具有無創、有效、安全、簡便、經濟等獨特優勢，而且在缺血性疾病的輔助循環廣泛應用，亦被用于心腦血管等疾病的預防與康復，也是冠心病治療的一種輔助手段。EECP已獲得FDA對于冠心病心絞痛（Ⅱb類）管理的認證。2013年歐洲心臟病學會（ESC）在穩定性冠心病的診治指南中納入EECP（Ⅱa）。本文將對EECP對冠心病及其危險因素的作用進行綜述。

一、EECP對冠心病的治療效果

目前冠心病的治療方法主要有藥物、PCI、冠狀動脈旁路移植術（CABG）。隨著PCI和CABG的廣泛應用，大部分的冠心病心絞痛得到緩解，但有資料顯示，難治性心絞痛患者逐年增加[2]。超過70%的難治性心絞痛患者生存時間超過9年，心絞痛嚴重影響患者的生活質量、使其住院次數及醫療花費增加[3]。藥物、PCI、CABG均有其局限性，且介入治療對于直徑< 500 μm冠狀動脈微血管的療效欠佳。EECP因其獨特的作用機制可以改善患者生活質量、減少住院次數和醫療花費[4-5]。隨著國內外相關EECP臨床實驗結果的公布，人們越來越認識到EECP在心臟康復領域乃至其他缺血性疾病治療中的地位。EECP是將3副充氣壓力袖套依次包裹在大腿、小腿、臀部，連接胸部3個電極片后在心電R波的觸發下，壓力袖套在心臟舒張期時序貫自小腿、大腿至臀部的充氣，增加靜脈回流，從而增加心臟舒張期充盈壓;在心臟收縮期時壓力袖套放氣從而降低左心室后負荷[6]。血流動力學研究證實，EECP治療中，舒張期的反搏波壓力升高可達150 ～ 170 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），明顯改善冠心病患者的心肌缺血，緩解心絞痛。其改善心絞痛癥狀的可能機制為：改善血流切應力、促進側支循環開放、抑制血管內皮炎癥因子的產生及優化神經內分泌[7]。故其臨床療效可概括為：緩解冠心病患者的心絞痛和心功能不全癥狀，也可改善心功能級別從而改善患者的生活質量;定量心肌灌注顯像結果提示患者心肌缺血病灶縮小或消失;延長心絞痛患者的運動持續時間及運動誘發心肌缺血發作的間期;減少硝酸甘油的使用次數及用量等[8]。

二、EECP對冠心病危險因素的治療作用

1. EECP對高血壓的治療作用

高血壓是重要的冠心病危險因素，長期高血壓可損傷心、腦、腎等重要器官的結構與功能，最終致其功能衰竭。據《中國居民營養與慢性病狀況報告（2015年）》示，2012年我國高血壓病患者數為2.7億，而18歲以上居民的患病率超過1/4，雖然2012年18歲以上人群高血壓病的知曉率、治療率和控制率都較之前兩次全國調查結果有所提高，與2002年調查比較分別增加了53% 、60% 和130%，尤其以控制率水平提高較為明顯，但高血壓病患者數仍較為龐大，這對于我們來說仍是一個重要難題[9]。

EECP降低血壓機制可能是：在心臟收縮期袖套放氣能夠減輕心臟后負荷，而后負荷的降低可致血壓下降;回心血量增加的同時心排出量也增加，從而可使腎動脈血流量增加，促使腎素-血管緊張素-醛固酮分泌減少使血壓下降;也可增加心臟及其他器官的血管側支循環的開放，使其血管管徑增大、外周循環阻力下降從而達到降低血壓的作用;也可使靜脈回心血量增加從而致右心房壓力升高，心鈉素分泌增加，心鈉素具有的利尿、利鈉作用使血壓降低;同時，右心房壓力升高可興奮心肺感受器，使迷走神經興奮致血壓下降;也可使前列環素分泌增加，其作用于血管內皮使血壓下降，但EECP對收縮壓的影響報道不一。段小嬿等[10]共納入100例符合標準的難治性心絞痛患者，進行每日1 h、每周5 d、共7周的EECP，結果顯示，每次EECP前后收縮壓變化與EECP治療相關，EECP對完成至少30個標準 EECP治療的心絞痛患者，能明顯減低患者的收縮壓尤其是血壓較高的患者，但舒張壓和心率改善不明顯。May等[11]納入了50例難治性心絞痛的高血壓病患者，進行首次EECP前的2個月、 EECP剛開始之前、35 d EECP結束之后、EECP結束3個月、12個月后的動態血壓監測，結果顯示EECP對動態血壓值沒有持久的影響。因此，EECP對心絞痛患者血壓的長期影響需進一步探索。

2. EECP對高血脂的治療作用

動脈粥樣硬化形成機制復雜，各種假說分別從不同的層面闡述，如脂質浸潤學說、鈣超載學說、內皮損傷學說、血栓形成學說及平滑肌細胞克隆學說等，而脂質是動脈粥樣硬化的必備物質，脂質酯化是動脈硬化發生的始動環節，當各種危險因素導致血管內皮結構和功能障礙，使血管壁的通透性增加，血液中的脂質向血管內膜下轉運并被浸潤致內膜下的單核細胞分化后的巨噬細胞吞噬而氧化修飾成為泡沫細胞，促進脂質在血管壁的蓄積成為致動脈硬化的因素[12]。Xiong等[13]將的18只健康雄豬隨機分為正常飲食組、高膽固醇飲食組及高膽固醇+EECP治療組，觀察到高膽固醇+EECP組電鏡下血管內皮細胞排列紊亂程度與大小不一程度介于正常飲食及高膽固醇飲食組之間，其內皮細胞脫落及細胞膜皺縮等細胞凋亡的外形特征有所減輕，并在一定程度上調內皮細胞凋亡的相關基因如凋亡酶激活因子-1（Apaf-1）及抗凋亡基因如BIRC2的表達，從而起到保護內皮細胞的作用。陳鶴[14]研究表明，EECP治療能夠改善PCI術后冠心病患者的血脂水平，降低總膽固醇、LDL及甘油三酯的水平，同時可使HDL水平升高，有利于患者的預后。Liu等[15]認為，長期EECP治療對于高膽固醇豬模型可能通過增加內皮剪切力改善內皮部分功能。這意味著長期EECP可用作高膽固醇患者的補充治療策略，防止動脈粥樣硬化。

3. EECP對高血糖的治療作用

隨著人民生活水平的提高，伴隨著不健康的生活方式，全球范圍內糖尿病的發病率不斷增加。糖尿病患者患冠心病的風險高于非糖尿病患者，而且從冠狀動脈血運重建術中獲益較少。故有人將EECP用于冠心病心絞痛合并糖尿病的患者。EECP降低血糖的可能機制：EECP序貫的充放氣使身體各器官如心、腦、腎及骨骼肌血供增加，同時肌肉被動的運動也使肌肉組織對血糖的利用增加，從而達到降低血糖的目的;也可能通過改善胰腺的血液供應，增加胰島B細胞分泌胰島素從而降低血糖。多數實驗不僅探索了EECP對糖尿病的影響，同時還涉及對糖尿病并發癥的療效。Sardina等[16]報道，EECP有利于2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白的控制，且這種控制持續至EECP結束后3個月。劉春田等[17]的研究顯示，EECP能改善老年2型糖尿病腎病患者早期腎損傷指標如：β2微球蛋白、胱抑素C、尿酸、高敏CRP、同型半胱氨酸的水平，具有腎臟保護作用。楊合儉等[18]應用反向式EECP治療0 ～ 2級的糖尿病足患者8周（每日1次，每次1 h，每周6 d，共治療48 h），結果顯示反向式EECP治療可改善糖尿病足患者的足背動脈直徑、增強腓總神經感覺神經傳導速度，且治療后不良反應未增加，有利于糖尿病足患者病情進展的控制，能夠促進患者的康復，同時增加的神經傳導速度也有利于糖尿病周圍神經病變的治療。劉韶瑞等[19]納入了369例糖尿病視網膜病變的患者，分別行EECP聯合藥物治療或單純藥物治療，結果顯示EECP聯合藥物治療較單純藥物治療更有效改善眼底、血流動力學等指標，對治療糖尿病視網膜病變更有效。上述研究表明，EECP不僅對糖尿病本身起著降血糖的作用，同時也可改善糖尿病腎病、糖尿病足、糖尿病周圍神經病變及糖尿病視網膜病變，其降糖機制尚待進一步探究。

4. EECP對高尿酸的治療作用

尿酸是人體內嘌呤類代謝產物，正常人約30%的尿酸經過腸道分解排泄，約70%的尿酸通過腎臟排泄，當尿酸排泄減少和（或）儲存增多時就會出現血尿酸增高，從而出現高尿酸血癥。既往研究顯示，血尿酸水平與血管內皮功能變化密切相關[20]。劉燕等[21]選擇202例臨床確診為不穩定型心絞痛患者，利用Endo-PAT 2000儀器采用外周動脈張力測定（PAT）技術評價血管內皮細胞功能，并計算血管反應性充血指數（RHI），得出的結論卻與既往研究相反。其根據血尿酸水平（空腹）將入選患者分為高尿酸血癥組及尿酸正常組，結果顯示尿酸正常組及高尿酸血癥組間RHI值相當，血尿酸與RHI值無關，即血尿酸不能作為不穩定型心絞痛患者血管內皮功能受損的早期預測指標，但此實驗存在一定的局限性：樣本量不足、未考慮患有高尿酸血癥的時間長短對結果的影響、沒有納入其他代表內皮依賴性舒張功能的血清標記物、PAT技術的相對有限性以及未觀察冠心病心絞痛二級預防藥物對結果的影響。故血尿酸變化及其與血管內皮功能關系研究尚未明確，仍需進一步探索。目前，多數研究表明EECP能改善老年冠心病患者癥狀，同時能降低患者血尿酸水平[22]。EECP能夠降低血尿酸的原因可能為：①通過擠壓下肢增加回心血量，從而增加心臟排血量，相應的腎臟血流量增加，腎的灌注量增加，因此尿量增加，使尿酸排泄增多，從而血尿酸水平下降;②能夠抑制氧化應激、炎癥間接導致血尿酸減少;③抑制黃嘌呤氧化酶等活性造成血尿酸下降。

5. EECP對高同型半胱氨酸的治療作用

隨著循證醫學的發展，人們對于冠心病的危險因素又有了新的認識，而這些危險因素被用于冠心病的一、二級預防，高同型半胱氨酸也被研究證實是冠心病的危險因素，高同型半胱氨酸者的冠心病發生風險是同型半胱氨酸正常者的2.308倍[23]。龐利娟等[24]將200例冠心病患者隨機分為2組，其中反搏組給予EECP（每日1 次，每次1 h，

每周連續治療6 d后休息 1 d，共4周）聯合藥物治療，常規組予單純藥物治療，結果顯示治療后反搏組同型半胱氨酸和CRP均低于常規組，且胸悶、心悸癥狀改善較常規組好，結果提示EECP能有效降低冠心病患者的同型半胱氨酸水平，這對于預防冠心病發生、發展具有至關重要的作用。因此，推薦使用EECP聯合常規藥物防治冠心病。

三、小 結

高血壓、高血脂、高血糖、高尿酸、高同型半胱氨酸等危險因素在啟動及促進動脈粥樣硬化的發生與發展過程中起著至關重要的作用。深入探索和研究這些危險因素對于防治動脈粥樣硬化所致的心絞痛、心肌梗死以及其他不良事件具有重要意義。長期的高血壓、高血脂、高血糖及高同型半胱氨酸均可導致血管內皮的損傷，而血管內皮的損傷是動脈硬化的始動環節。流動的血液與血管內皮之間相互摩擦產生于血管平行的切線應力，即血管剪切力。生理范圍內的血流剪切力通過各種途徑促進血管內皮細胞一氧化氮的合成，抑制炎癥反應，抑制活性氧的產生從而避免內皮細胞的激活;也可能通過調節內皮細胞分泌的各種生長因子，抑制平滑肌細胞的增殖與遷移能力，從而抑制內膜的增生，防止動脈硬化的發生，這些因素共同作用最終可改善冠心病患者的癥狀及預后。鑒于EECP對于冠心病危險因素的影響，是否可以將EECP作為冠心病的一級預防措施及其在冠心病的二級預防中怎樣很好地與藥物、血運重建術結合以達到最好的治療效果，仍有待探討。

參 考 文 獻

[1] 陳偉偉，高潤霖，劉力生，朱曼璐，王文，王擁軍，吳兆蘇，李惠君，顧東風，楊躍進，鄭哲，蔣立新，胡盛壽. 《中國心血管病報告2017》概要. 中國循環雜志， 2018， 33（1）：1-8.

[2] Dobias M， Michalek P， Neuzil P， Stritesky M， Johnston P. Interventional treatment of pain in refractory angina： a review. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2014，158（4）：518-527.

[3] Picichè M. Old methods of myocardial revascularization to treat refractory angina. J Cardiovasc Med （Hagerstown）， 2018， 19（5）：261.

[4] Herrmann J， Kaski JC， Lerman A. Coronary microvascular dysfunction in the clinical setting： from mystery to reality. Eur Heart J， 2012，33（22）：2771-2782.

[5] Lawson WE， Hui JC， Kennard ED， Linnemeier G; IEPR-Ⅱ Investigators. Enhanced external counterpulsation is cost-effective in reducing hospital costs in refractory angina patients. Clin Cardiol，2015，38（6）：344-349.

[6] 國際體外反搏學會，中國康復醫學會心血管病專業委員會，中國老年學學會心腦血管病專業委員會. 心血管疾病康復處方——增強型體外反搏應用國際專家共識.中華內科雜志， 2014，53（7）：587-590.

[7] Gloekler S， Meier P， de Marchi SF， Rutz T， Traupe T， Rimoldi SF， Wustmann K， Steck H， Cook S， Vogel R， Togni M， Seiler C. Coronary collateral growth by external counterpulsation： a randomised controlled trial. Heart，2010，96（3）：202-207.

[8] Shah SA， Shapiro RJ， Mehta R， Snyder JA. Impact of enhanced external counterpulsation on Canadian Cardiovascular Society angina class in patients with chronic stable angina： a meta-analysis. Pharmacotherapy，2010，30（7）：639-645.

[9] 國家衛生計生委疾病預防控制局. 中國居民營養與慢性病狀況報告（2015 年）. 北京： 人民衛生出版社，2015.

[10] 段小嬿，張樹鋒，陳英，關浩增，龐柳英，王寧，韋力.增強型體外反搏對難治型心絞痛患者血壓的影響.中國老年學雜志，2015，35（4）：876-878.

[11] May O， Khair WA. Enhanced external counterpulsation has no lasting effect on ambulatory blood pressure. Clin Cardiol，2013，36（1）：21-24.

[12] 馬飛，孫洪勝.大鼠動脈粥樣硬化模型研究進展. 藥學研究，2014，33（4）：222-223.

[13] Xiong Y， Ren YF， Xu J， Yang DY， He XH， Luo JY， Rana JS， Zhang Y， Zheng ZS， Liu DH， Wu GF. Enhanced external counterpulsation inhibits endothelial apoptosis via modulation of BIRC2 and Apaf-1 genes in porcine hypercholesterolemia. Int J Cardiol，2014，171（2）：161-168.

[14] 陳鶴. 經體外反搏治療后冠心病經皮冠脈介入治療術后患者血脂的影響.中國實用醫藥，2012，7（26）：124-125.

[15] Liu Y， Xiong Y， Liu D， Luo C， Zhang Y， Wu G， Xie Q， Dong Y， Zheng Z. The effect of enhanced external counterpulsation on C-reactive protein and flow-mediated dilation in porcine model of hypercholesterolaemia. Clin Physiol Funct Imaging， 2012，32（4）：262-267.

[16] Sardina PD， Martin JS， Avery JC， Braith RW. Enhanced external counterpulsation （EECP） improves biomarkers of glycemic control in patients with non-insulin-dependent type II diabetes mellitus for up to 3 months following treatment. Acta Diabetol，2016，53（5）：745-752.

[17] 劉春田，王曉娟，李璽，吳海琴， 權乾坤， 王芳. 增強型體外反搏對老年 2 型糖尿病腎病患者早期腎損傷指標的影響.中國臨床研究，2017，30（3）：342-344.

[18] 楊合儉，劉亞蒙，張素梅，程光，仲伶俐，石兆蓮.反向式體外反搏治療糖尿病足療效研究. 中國循證心血管醫學雜志，2018，10（2）：179-181.

[19] 劉韶瑞，李小敏，陳慧，田臻，衛國紅，謝強，朱文琿，駱榮江.增強型體外反搏對糖尿病性視網膜病變的治療效果.中國康復理論與實踐，2012，11（18）：1074-1076.

[20] Ticinesi A， Lauretani F， Ceda GP， Ruggiero C， Ferrucci L， Aloe R， Larsson A， Cederholm T， Lind L， Meschi T， Maggio M. Uric acid and endothelial function in elderly community-dwelling subjects. Exp Gerontol，2017，89：57-63.

[21] 劉燕，梁金銳，吳永全.不穩定型心絞痛患者血管內皮功能與血尿酸水平的相關性研究.中國循證心血管醫學雜志，2015，7（1）：103-107.

[22] 陳建康，嚴瑜，潘曉莉，張泓，林帆，林春錦，朱鵬立.體外反搏對老年冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者血尿酸及醛固酮水平的影響.中國醫科大學學報，2016，45（11）：1035-1038.

[23] Ganguly P， Alam SF. Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease. Nutr J，2015，14：6.

[24] 龐利娟，王瑋，何冀渝.體外反搏對冠心病患者HCY及CRP血清水平的影響.河北醫藥，2016，38（2）：235-237.

（收稿日期：2019-05-18）

（本文編輯：林燕薇）