性激素在視神經疾病中的研究進展

李艷霞?聶圣瓊?牛靈芝?鄭雅娟

【摘要】近年來，性激素在視神經疾病中所起的作用越來越受到關注。例如雌激素可減輕青光眼患者的視神經損傷并且有一定程度的降眼壓作用，血清孕酮水平的降低與非動脈炎性前部缺血性視神經病變密切相關，男性相對更易患Leber遺傳性視神經病變，以及多發硬化相關性視神經炎的復發率存在性別差異等，提示性激素在視神經疾病中扮演重要角色。該文就性激素在視神經疾病中的作用及其機制進行綜述。

【關鍵詞】性激素;視神經疾病;青光眼;Leber遺傳性視神經病變;

非動脈炎性前部缺血性視神經病變;多發硬化相關性視神經炎

Research progress on sex hormones in optic nerve diseases Li Yanxia， Nie Shengqiong， Niu Lingzhi，Zheng Yajuan. Department of Ophthalmology， Second Hospital of Jilin University， Changchun 130000， China

Corresponding author， Zheng Yajuan， E-mail： zhengyajuan124@ 126. com

【Abstract】In recent years， the role of sex hormones in optic nerve diseases has captivated increasing attention. Estrogen can mitigate optic nerve damage and exert certain effect on intraocular pressure reduction in patients with glaucoma. The decrease of serum progesterone level is closely correlated with non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy. Men are relatively more susceptible to Leber hereditary optic neuropathy than female counterparts. Gender differences exist in the recurrence rate of multiple sclerosis-associated optic neuritis. All these factors prompt that sex hormones play a pivotal role in optic nerve diseases. In this article， the role and mechanism of sex hormones in optic nerve diseases were reviewed.

【Key words】Sex hormone;Optic nerve disease;Glaucoma;Leber hereditary optic neuropathy;

Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy;

Multiple sclerosis-associated optic neuritis

Nuzzi等[1]發現性激素與視功能之間存在密切關系，認為“眼睛無性別”已是過時的觀點?；A研究已經證實視網膜中存在雄激素、雌激素和孕激素的受體。另外據流行病學統計，女性相對易患閉角型青光眼，而開角型青光眼在男性中更為普遍，Leber遺傳性視神經病變也好發于男性。亦有研究發現雌激素在視神經保護方面發揮重要作用，提示性激素可能參與了眼部疾病尤其是視神經疾病的發生和發展 。本文就性激素在視神經疾病中的作用及其機制進行綜述。

一、性激素作用于視網膜的生物學基礎

通常，性激素包括雌激素、孕激素和雄激素，性激素都是類固醇激素，且有相同的生物合成途徑：以膽固醇為前體，通過側鏈的縮短，先產生21碳的孕酮或孕烯醇酮，繼而去側鏈后衍變為19碳的雄激素，再通過A環芳香化而生成18碳的雌激素。3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶是膽固醇合成的關鍵酶，其存在于視網膜色素上皮，光感受器和Müller細胞中從而促進視網膜膽固醇的產生，另一方面，來源于HDL和LDL的外源性膽固醇也可與視網膜細胞特異性受體結合[2]。性激素生物合成途徑由多種類固醇生成酶介導。目前，已有研究發現視網膜神經元、神經膠質細胞和光感受器中存在多種類固醇生成酶。其中內核層類固醇生成酶的濃度最高，被認為是視網膜類固醇合成的主要部位[3]。另外，雌激素主要以3種主要的天然形式存在：17β-雌二醇（E2）、雌酮（E1）和雌三醇（E3）。雌激素的作用是由特定的核受體-雌激素受體（ER）α和β介導的。E2可以與ER-α和ER-β等效結合，而E1則優先結合于ER-α，E3更易與ER-β結合[4]。

不同細胞和組織的ER表達不同，年齡及性別同樣可能會對整個眼組織中性激素受體的分布產生影響。例如，ER-α存在于年輕女性的視網膜中，但不存在于絕經后的女性以及男性中，而在男性和女性受試者的視網膜中均發現了ER-β。Mangiamele等[5]發現在視網膜中同樣有膜ER的表達，其可以介導雌激素保護視網膜光感受器細胞。

二、性激素的視神經保護作用

眾所周知，高谷氨酸濃度會抑制半胱氨酸/谷氨酸轉化，從而減少抗氧化劑谷胱甘肽的產生，導致活性氧物質的增加，對視神經產生氧化毒性損傷。在結構上，雌激素因其具有疏水性酚類的分子結構，可拮抗谷氨酸，因此對高谷氨酸誘導的視神經元氧化毒性可起到保護作用[6]。另外也有研究證實，雌激素可以降低氧化應激造成的視網膜損傷。Mo等[7]對切除卵巢的小鼠進行光誘導建成視網膜損傷模型，給予此模型鼠玻璃體腔注射17β-雌二醇后，視網膜神經細胞凋亡數量明顯減少。進一步對其機制進行研究發現，17β-雌二醇可通過PI3K/Akt信號通路抑制caspase-3的生成，并促進NF-κB核轉位，從而保護視網膜神經細胞免受光誘導的細胞凋亡。

雌激素除了可以減少視神經細胞凋亡，還可以促進視網膜神經細胞突觸的連接。Kaja等（2003年）通過短暫閉塞大腦中動脈建立了小鼠視網膜缺血模型，利用Ves1-1L7Homer 1c測量神經細胞突觸數量，發現視網膜雖然只有輕微缺血，但視網膜內叢狀層中突觸連接的數量已經顯著減少，且神經節細胞層中細胞凋亡數量顯著增加。此時給予小鼠雌激素療法，可一定程度降低凋亡細胞的百分比，并促進突觸連接。

另外有學者認為促炎介質，特別是炎癥因子激活炎癥通路也是導致視神經損傷的原因之一[8]。 許多神經退行性疾病的初始階段可見炎癥反應。而雌激素具有抑制炎癥、下調炎癥因子的作用[8]。表明雌激素減輕炎癥反應也可能是其神經保護作用的機制之一。

近年來，雌激素參與眼部組織血流調節從而起到視神經保護作用的研究備受關注。Schmidl等[9]發現雌激素可以舒張血管使眼部組織血流灌注增大從而增加視神經血供。相比之下，雄激素可以通過拮抗雌激素活性減少視網膜血流量[10]。Toker等（2003年）對絕經前和未接受雌激素替代療法的絕經后女性的雌二醇和睪酮的血清水平進行測量，并利用眼部彩超對視網膜動脈血流速度和血管阻力進行檢測，比較雌二醇和睪酮對眼球血流動力學的影響。結果表明，眼動脈收縮期血流峰值速度與血清雌二醇水平呈正相關，視網膜中央動脈血管阻力隨雌激素水平的降低而升高。收縮期血流峰值速度與女性的血清睪酮水平呈負相關，而血管阻力隨著睪酮水平的升高而增加。以往研究發現雌激素一方面可以增加血管擴張劑一氧化氮和前列腺素的釋放，另一方面可以減少血管收縮劑內皮素的生成，揭示雌激素可以通過以上共同機制起到舒張血管、改善血供的作用。

三、與性激素相關的視神經疾病

1.青光眼

青光眼是一種以病理學眼壓增高為危險因素，伴有特征性視神經改變為特征的進展性疾病。有研究表明，延長雌激素暴露時間可以降低開角型青光眼的發生風險。相反，減少雌激素暴露時間，如初潮年齡超過13歲、43歲前行雙側卵巢切除、在45歲之前絕經、或口服避孕藥治療超過5年，都會增加開角型青光眼的發生風險[11]。

但是最近Shin等[12]對韓國人群進行的一項研究表明僅早期絕經（45歲之前）與開角型青光眼發生風險存在關聯 。Tehran等[13]同樣認為雌激素替代療法可以一定程度降低開角型青光眼發病風險 。

雌激素在青光眼疾病中的作用為降低眼壓及保護視神經。臨床發現妊娠期間，特別是妊娠晚期雌激素水平增高時，眼壓會有一定程度的下降[14]。研究表明，一氧化氮一方面能夠舒張小梁網增加房水流出通暢度，另一方面使睫狀上皮細胞房水分泌減少。而雌激素可以促進一氧化氮合酶的生成，提高一氧化氮濃度，因而具有降低眼壓的作用。另外雌激素可以通過舒張血管，減少血管阻力，增加視網膜神經節細胞及其支持結構的血供，參與青光眼視神經保護。Chen等[15]通過敲除雌性小鼠芳香酶（雌激素合成必須酶）基因發現，與同齡野生型雌性小鼠相比，實驗組小鼠眼壓水平顯著升高，且視網膜神經節細胞計數顯著降低。從動物實驗方面進一步證實了雌激素眼壓調節以及視神經保護的作用。

2. Leber遺傳性視神經病變（LHON）

LHON是母系線粒體遺傳疾病。 LHON的特征在于視網膜神經節細胞變性，伴有視神經萎縮和中心視力喪失。它好發于男性，并且在青年時期開始發病。由于它是一種母系遺傳疾病，理論上其發病率應該男女相等。它在男性中發病較高的原因可能是女性受到雌激素保護作用。Giordano等[16]研究發現雌激素通過激活視網膜神經節細胞線粒體內的雌激素β受體，增加線粒體生物合成，從而增強細胞能量。該研究在細胞水平證實了雌激素預防女性LHON發展的潛在作用。

3.非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）

NAION是指供應視神經的睫狀后短動脈發生缺血，最終導致視盤局部梗死的一種疾病。 NAION的發病機制不明，與高血壓病、高血脂、血液黏度增高等眾多全身局部因素有關，李曉娟等（2008年）通過檢測NAION患者血清孕酮水平和對照組比較發現，NAION患者血清孕酮水平低于對照組，且血清孕酮水平越低，視力損害越重，從臨床方面證實了血清孕酮水平的降低與NAION 發病密切相關。

基礎研究方面同樣表明孕酮對缺血所引起的神經細胞損傷有明顯的保護作用，可減少損傷部位神經細胞的死亡數目，并且有助于神經細胞生物活性的恢復。在缺血性損傷的神經細胞中，孕酮可以恢復膽堿乙酰基轉移酶和Na+-K+-ATP酶至正常水平，并且能顯著引起生長相關蛋白-43 mRNA的表達。另外孕激素可以增強γ-氨基丁酸受體亞單位的活性，抑制興奮性氨基酸受體活性，降低興奮性氨基酸的毒性反應，從而一方面減少N-甲基-D-天冬氨酸受體過度興奮所介導的Ca2+內流引起的神經細胞遲發性損傷，另一方面通過降低Na+-K+-ATP酶調控的離子通道使Cl-通道延遲開放，延緩神經細胞缺血性損傷的發生發展[17]。

4.多發性硬化相關性視神經炎（MS-ON）

MS-ON是一種與多發性硬化（MS）高度相關、可導致急性視力喪失的炎癥性脫髓鞘疾病，屬于特發性視神經炎。大約15% ～ 20%的MS患者以視神經炎為首發癥狀，在病程中約50%的患者會發生視神經炎。有研究分析了性激素和髓鞘形成之間的關系，結果表明，由于妊娠期女性雌激素濃度增高，MS復發率表現出減少趨勢，并且非妊娠期女性服用雌三醇后MS復發率同樣減少。最近有學者開始研究17-β雌二醇和脂肪來源間充質干細胞移植聯合治療脫髓鞘疾病的療效，結果顯示17-β雌二醇可以增加ADSC促進軸突髓鞘再生的效率[18]。Kim等[19]則發現雌激素可以通過雌激素β受體途徑促進髓鞘再生。黃體酮及其衍生物也被證明不僅能夠減少MS中髓鞘損失的程度，還能促進新髓鞘的形成[20]。

四、小 結

性激素在視神經疾病中發揮的作用可以合理解釋視神經疾病的性別差異，但其具體作用機制尚未完全清楚。進一步加強對性激素的生物學功能及其參與視神經疾病作用機制的研究，有望為性激素對視神經疾病的預防及治療提供新的思路。

參 考 文 獻

[1] Nuzzi R， Scalabrin S， Becco A， Panzica G. Gonadal hormones and retinal disorders： a review. Front Endocrinol（Lausanne），2018，9：66.

[2] Fliesler SJ， Bretillon L. The ins and outs of cholesterol in the vertebrate retina. J Lipid Res，2010，51（12）：3399-3413.

[3] Cascio C， Deidda I， Russo D， Guarnieri P. The estrogenic retina： the potential contribution to healthy aging and age-related neurodegenerative diseases of the retina. Steroids，2015，103：31-41.

[4] Eyster KM. The estrogen receptors： an overview from different perspectives. Methods Mol Biol， 2016， 1366：1-10.

[5] Mangiamele LA， Gomez JR， Curtis NJ， Thompson RR . GPER/GPR30， a membrane estrogen receptor， is expressed in the brain and retina of a social fish（Carassius auratus）and colocalizes with isotocin. J Comp Neurol，2017，525（2）：252-270.

[6] Qian M， Engler-Chiurazzi EB， Lewis SE， Rath NP， Simpkins JW， Covey DF. Structure-activity studies of non-steroid analo-gues structurally-related to neuroprotective estrogens. Org Biomol Chem，2016，14（41）：9790-9805.

[7] Mo MS， Li HB， Wang BY， Wang SL， Zhu ZL， Yu XR. PI3K/Akt and NF-κB activation following intravitreal administration of 17β-estradiol： neuroprotection of the rat retina from light-induced apoptosis. Neuroscience，2013，228：1-12.

[8] Villa A， Vegeto E， Poletti A， Maggi A. Estrogens， neuroinfl-ammation， and neurodegeneration. Endocr Rev， 2016，37（4）：372-402.

[9] Schmidl D， Schmetterer L， Garh?fer G， Popa-Cherecheanu A. Gender differences in ocular blood flow. Curr Eye Res，2015，40（2）：201-212.

[10] Souza AM， Souza BM， Geber S. Progesterone increases resis-tance of ophthalmic and central retinal arteries in climacteric women. Climacteric，2013，16（2）：284-287.

[11] Dewundara SS， Wiggs JL， Sullivan DA， Pasquale LR. Is estrogen a therapeutic target for glaucoma？ Semin Ophthalmol，2016，31（1-2）：140-146.

[12] Shin YU， Hong EH， Kang MH， Cho H， Seong M. The association between female reproductive factors and open-angle glaucoma in korean women： the korean national health and nutrition examination survey. J Ophthalmol，2018，2018：2750786.

[13] Tehrani S. Gender difference in the pathophysiology and treatment of glaucoma. Curr Eye Res，2015，40（2）：191-200.

[14] Naderan M. Ocular changes during pregnancy. J Curr Opht-halmol，2018，30（3）：202-210.

[15] Chen X， Liu Y， Zhang Y， Kam WR， Pasquale LR， Sullivan DA. Impact of aromatase absence on murine intraocular pressure and retinal ganglion cells. Sci Rep，2018，8（1）：3280.

[16] Giordano C， Montopoli M， Perli E， Orlandi M， Fantin M， Ross-Cisneros FN， Caparrotta L， Martinuzzi A， Ragazzi E， Ghelli A， Sadun AA， dAmati G， Carelli V. Oestrogens ameliorate mitochondrial dysfunction in Lebers hereditary optic neuropathy. Brain，2011，134（Pt 1）：220-234.

[17] Guennoun R， Labombarda F， Gonzalez Deniselle MC， Liere P， De Nicola AF， Schumacher M. Progesterone and allopregnanolone in the central nervous system： response to injury and implication for neuroprotection. J Steroid Biochem Mol Biol，2015，146：48-61.

[18] Ragerdi Kashani I， Hedayatpour A， Pasbakhsh P， Kafami L， Atlasi N， Pirhajati Mahabadi V， Mamoudi R， Baazm M.17β-Estradiol enhances the efficacy of adipose-derived mesenchymal stem cells on remyelination in mouse model of multiple sclerosis. Acta Med Iran，2012，50（12）：789-797.

[19] Kim RY，Mangu D， Hoffman AS， Kavosh R， Jung E， Itoh N， Voskuhl R. Oestrogen receptor β ligand acts on CD11c+ cells to mediate protection in experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain，2018，141（1）：132-147.

[20] El-Etr M， Rame M， Boucher C， Ghoumari AM， Kumar N， Liere P， Pianos A， Schumacher M， Sitruk-Ware R. Progesterone and nestorone promote myelin regeneration in chronic demyelinating lesions of corpus callosum and cerebral cortex. Glia， 2015，63（1）：104-117.

（收稿日期：2019-07-04）

（本文編輯：楊江瑜）